Как инвестиции в биотех
могут спасти вашу жизнь.
Но это не точно
Часть 1: межклеточный матрикс

Fibrocell Technologies Inc.

Компания специализируется на клеточной и генной терапии заболеваний кожи и соединительной ткани.
Разработала уникальную технологию, основанную на собственных фибробластах пациентов: клетки забирают из кожи больного, подвергают генноинженерным изменениям и вводят обратно. Генная терапия таким образом получается локализованной, что увеличивает эффективность и уменьшает побочные действия.
Штаб-квартира
Пенсильвания, США
Год основания
1992
Сотрудников
19
Market cap
$23,13 млн
Маркер
Матричные металлопротеиназы (ММП)
Количество препаратов
Нас заинтересовало 2, всего у компании 3 препарата в активной разработке
Заболевание, которым занимается компания
Склеродермия
(аутоиммунное заболевание кожи)
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
В первую очередь — фиброзы, старение организма в целом, кожи, соединительных тканей, а также, к примеру, почек (органов, функциональные структуры которых состоят из внеклеточного матрикса)
Информация об акциях взята с сайта компании, данные на 13.08.2019
FCX-013 + Veledimex
Почему?
FCX-007
Финансы
Какая технология нас заинтересовала?
Нас заинтересовала двухкомпонентная генная терапия средней и локализованной склеродермии — аутоиммунного заболевания кожи, выражающегося в излишней выработке коллагена.

Выработка коллагена происходит в клетках-фибробластах. ММП (вещества вне клеток, которые тоже синтезируют и выделяют вовне фибробласты) разрушают уже созданный и "затвердевший", структурированный коллаген. То есть для решения данной проблемы можно было бы "попросить" фибробласты вырабатывать меньше коллагена, а можно — вырабатывать дополнительные ММП. Fibrocell выбрали второй вариант.

У больного склеродермией на коже и в соединительной ткани других органов и структур (кровеносных сосудов, мышц и внутренних органов) появляются утолщения. Средняя и тяжелая формы склеродермии вызывают у пациентов сильные боли, ограничивают движение. Повреждения кожи могут распространяться на подлежащие ткани и мышцы.

В терапии, предложенной Fibrocell, задействованы два препарата: FCX-013 и веледимекс (veledimex). FCX-013 — это генетически модифицированные фибробласты человека, в которые встроен лентивирус, кодирующий ММП-1. FCX-013 вводится под кожу в местах поражения, и продуцируемая ими ММП-1 разбирает лишний коллаген.

Ключевой момент в том, что вводимые под кожу фибробласты сами по себе не производят ММП-1. Они модифицированы так, что производство ММП-1 происходит строго под контролем системы RheoSwitch (RTS®). Эту систему активирует второй препарат — маленькая молекула веледимекс (veledimex), которую пациент дополнительно принимает в форме таблеток.

Как только матриксные металлопротеиназы (ММП-1) разберут весь лишний коллаген, пациент заканчивает принимать пилюли, и модифицированные клетки препарата FCX-013 закончат производить ММП-1.

Комбинация препаратов FCX-013 и веледимекс разработана специально для улучшения состояния кожи пациентов со склеродермией, "рассасывания" фиброзных образований и нормализации продукции коллагена.
Почему эта технология нам интересна?
Большая часть тканей нашего организма состоит не только из клеток, но ещё и из внеклеточного (межклеточного) матрикса. А так называемые соединительные ткани вообще скорее состоят из матрикса, нежели из клеток: клетки в них тоже есть, но матрикса больше.

Внеклеточный матрикс поддерживает клетки механически и обеспечивает их питание. Его можно представить как трехмерную канву из структурных белков (в основном, коллагена, эластина и ряда других) и заполненную жидкостью. В эту канву вставлены клетки (фибробласты), которые в свою очередь синтезируют компоненты внеклеточного матрикса и различные биохимически активные молекулы.

С возрастом выработка коллагена снижается: в коже человека старше 20 лет каждый год вырабатывается на 1% меньше коллагена, что объясняет её истончение [X]. С другими компонентами матрикса тоже начинаются проблемы.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) участвуют в разборке внеклеточного матрикса. Это сложный процесс, но для того, чтобы понять его важность, представьте себе образование кровеносных сосудов: сначала в трехмерной структуре матрикса нужно проделать тоннель. ММП выполняют роль рабочих, пробивающих отверстие для такого тоннеля. Существует 29 типов различных металлопротеиназ, у каждой есть свой номер, поэтому в литературе они обычно встречаются под названиями типа ММП-1, ММП-8 и т.д.

В норме деградация и синтез матрикса находятся в балансе, и матрикс обладает оптимальными для каждой конкретной ткани свойствами: не слишком жесткий, не слишком рыхлый. С возрастом этот баланс нарушается, что выражается в различных заболеваниях, например, в фиброзе. Это состояние, при котором соединительная ткань разрастается с образованием рубцов. Показано, что ММП-1, ММП-8 и ММП-13 могут играть анти-фиброзную роль, так как повышение их уровня уменьшает фиброз печени [X,X,X].

В то же время показано, что избыточная выработка ММП-1 у курильщиков вызывает преждевременное старение кожи. Поэтому технология FCX-013, с помощью которой можно регулировать производство металлопротеиназ, включать и выключать их синтез, кажется оптимальной для борьбы с различными фиброзами.

В сентябре 2018 года FDA одобрила Fast Track для FCX-013 [X]. Сейчас эта терапия проходит 1-2 фазу КИ (1 фаза совмещена со 2), идет набор участников [X].
Обратите внимание и на другую технологию, над которой сейчас работает Fibrocell — FCX-007
Это терапия буллезного эпидермолиза — редкого генетического заболевания, вызванного нарушением синтеза коллагена VII типа, ответственного за связывание эпидермиса (внешнего, защитного слоя кожи) и дермы (слоя кожи, в котором уже есть кровеносные сосуды, например). Детей, рождающихся с таким заболеванием, называют "дети-бабочки", так как кожа у них подобна крыльям бабочки — хрупкая и тонкая, на ней легко возникают раны.

В основе FCX-007 также лежат собственные фибробласты пациента, генетически измененные, чтобы синтезировать нужный тип коллагена. Доктор вводит препарат локально, так что клетки "заштопывают" дыры там, где нужно, и терапия не вносит системные изменения в организм.

FCX-007 также получила Fast Track FDA, но чуть раньше, в 2017 году. Результаты 2-ой фазы клинических испытаний получились хорошими, и компания приступает к 3-й фазе.

В апреле 2019 Fibrocell объявила о сотрудничестве с фармацевтической компанией Castle Creek для разработки и коммерциализации генной терапии FCX-007 [X].

Мы не утверждаем, что FCX-007 и FCX-013 в будущем помогут сохранить молодость кожи (хотя и не утверждаем обратное), но призываем обратить внимание на технологии, направленные на поддержание целостности и баланса внеклеточного матрикса.
Краткий финансовый анализ компании
CEO John Maslowski

Fibrocell Science, Inc. is an autologous cell and gene therapy company focused on developing first-in-class treatments for rare and serious skin and connective tissue diseases with high unmet medical needs. Fibrocell's most advanced drug candidate, azficel-T, uses its FDA-approved proprietary autologous fibroblast technology and is in a Phase II clinical trial for the treatment of chronic dysphonia resulting from vocal cord scarring or atrophy. In collaboration with Intrexon Corporation, a leader in synthetic biology, Fibrocell is also developing gene therapies for orphan skin diseases using gene-modified autologous fibroblasts.

The Company's lead orphan gene-therapy drug candidate, FCX-007, is in late stage pre-clinical development for the treatment of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Fibrocell is also in pre-clinical development of FCX-013, its second gene-therapy drug candidate, for the treatment of linear scleroderma.

The stock's fortunes rose and mostly fell in 2016 with lead product candidate azficel-T. After slumping to $2.12 on February 10 and 11, shares rebounded to $3.32 on April 22, the day after the company said it completed its last patient visit for primary endpoint analysis in the Phase II clinical trial of azficel-T for vocal cord scarring resulting in chronic or severe dysphonia. The trial failed, Fibrocell acknowledged on June 8, sending shares slumping nearly 37% to $1.26, from $1.99 the previous day. On June 29, with shares closing at $1.13, Fibrocell said it was ending development of azficel-T and eliminating 50% of its workforce; the news did little to lift shares.

в 2012 году Ф и И анонсировали коллаборацию

https://www.mtspartners.com/news/fibrocell-science-inc-announces-45-million-private-placement-and-enters-strategic-collaboration-with-intrexon/


Forbius

Ранее известная как AvidBiologics, Formation Biologics.

Компания, разрабатывающая препараты от онкологических заболеваний и фиброзов и направленные на молекулярные пути TGF-β и EGFR (главные участники онкологии и фиброзов, чему уже накопилось достаточно доказательств).
TGF-β — трансформирующий фактор роста бета, многофункциональная сигнальная молекула, которую выделяют белые кровяные клетки. Одна из её ключевых функций — регуляция воспалительного процесса. TGF-β также играет важную роль в дифференцировке стволовых клеток. Есть и ещё ряд функций, как это часто бывает в биологии.
EGFR — трансмембранный рецептор, который умеет реагировать на эпидермальный фактор роста (ЭФР), связывает его. ЭФР — белок, стимулирующий рост клеток многих тканей и клеточную дифференцировку.
Штаб-квартира
Остин (Техас, США) и Монреаль (Канада)
Год основания
2011
Сотрудников
11–20
Гранты
$18,8 млн (2018) [X]
Маркер
TGF-β (трансформирующий фактор роста бета)
Количество препаратов
Нас заинтересовал 1, всего у компании 4 препарата на стадии клинических исследований.
Заболевание, которым занимается компания
Солидные раковые опухоли, фиброз
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
Рак, остеоартрит, инфаркт миокарда, фиброз
AVID200
Почему? TGF-β и инфаркт миокарда
Почему? TGF-β и остеоартрит
Почему? TGF-β и гипоталамус
Финансы
Какая технология нас заинтересовала?
Препарат AVID200 — мощный ингибитор (вещество, подавляющее активность) TGF-β (изоформ 1 и 3), основных движущих сил развития фиброза при миелофиброзе и других фибротических заболеваниях.

Миелофиброз — редкая форма рака крови, характеризующаяся прогрессирующим фиброзом костного мозга. Выработка красных кровяных клеток при этом существенно снижается. Частота заболевания варьируется в различных популяциях: 0,3–1,5 случая на 100 000 человек в год. Впрочем, только в США миелофиброзом страдают около 30 000 человек, и на данный момент не существует лечения, направленного на уменьшение фиброза костного мозга при миелофиброзе.

Ингибиторы TGF-β старого поколения были неспецифичны, то есть ингибировали ещё и ответственный за нормальную сердечную и кроветворную функцию TGF-β 2, что вызывало серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы. Ожидается, что AVID200 будет более эффективным и безопасным препаратом.

24 апреля 2019 года первый пациент, страдающий миелофиброзом, получил первую дозу AVID200 (фаза клинического исследования — 1б). Это исследование спонсируют Icahn School of Medicine at Mount Sinai и Myeloproliferative Neoplasm Research Consortium (MPN-RC), а NIH выдала грант [X,X].
Почему эта технология нам интересна?
Помимо рака, есть еще несколько заболеваний, в развитии которых TGF-β играет важную роль. Например, его уровень повышается при инфаркте миокарда, что усугубляет развитие заболевания.

Инфаркт миокарда — поражение сердечной мышцы из-за закупорки одной из артерий сердца. Недостаточное кровоснабжение приводит к немедленной гибели кардиомиоцитов, фиброзу и образованию рубцовой ткани, что в дальнейшем приводит к дисфункции миокарда и сердечной недостаточности.

В отношении фиброза сердца TGF-β — мастер на все руки: он может запускать апоптоз у кардиомиоцитов и управлять превращением фибробластов сердца в миофибробласты, которые производят компоненты внеклеточного матрикса и восстанавливают поврежденную ткань. Но стоит процессу выйти из-под контроля, как миофибробласты выделяют слишком много компонентов матрикса, который заменяет мышечную ткань. В результате развивается фиброз: часть сердечной ткани заменяется не функциональной соединительной.
Почему эта технология нам интересна?
Еще одно возраст-зависимое заболевание, в котором замешан TGF-β — остеоартрит [X]. В эксперименте на мышиной модели остеоартрита было показано, что повышенный уровень TGF-β1 в остеобластах вызывает развитие этого заболевания, а ингибирование TGF-β1 его замедляет [X].

TGF-β играет важную роль в суставах. Это суперсемейство вовлечено в большое количество клеточных процессов в хрящевой ткани, в дифференцировке хондроцитов и восстановлении хрящей. Однако, другие исследования указывают, что TGF-β может способствовать гипертрофии. Это может быть объяснено, по крайней мере, частично, изменением сигнальных путей TGF-β в стареющих хондроцитах [X].
Почему эта технология нам интересна?
В гипоталамусе избыток TGF-β наблюдается не только при ожирении, но и у пожилых людей. При этом и ожирение, и пожилой возраст — это серьезные факторы риска развития диабета [X]. Показано, что избыток TGF-β в мозгу обуславливает гипогликемию и непереносимость глюкозы независимо от массы тела [X].

В других экспериментах было показано, что избыток TGF-β в гипоталамусе вызывает воспаление. Как? Сначала в ответ на стресс (которым является избыток TGF-β) вырабатываются особые РНК, что, в свою очередь, приводит к нетипичной активации в гипоталамусе NF-κB. Таким образом, возникает воспаление, вызванное избытком TGF-β и связанное с ожирением и старением.

Nf-kB — это еще одна многофункциональная регуляторная молекула, так называемый фактор транскрипции. Он контролирует производство продуктов (белков и РНК) генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. В свою очередь, NF-kB контролируется множеством стимулов, в числе которых TGF-β. Если эта регуляция выходит из-под контроля, развивается воспаление, аутоиммунные заболевания, рак и вирусные инфекции.

Диабет, инфаркт миокарда и остеоартрит — все эти возрастные болезни тесно связаны с избытком TGF-β, и было бы замечательно уметь его локально (и управляемо) ингибировать.
Краткий финансовый анализ компании
Здесь можно разместить информацию о грантах.

Genzyme Corporation
(Sanofi Genzyme)

Двойное название — Sanofi Genzyme — не случайно. В феврале 2011 года французский фармацевтический гигант Sanofi-Aventis купила Genzyme (как раз с интересующей нас технологией) за 20,1 млрд долларов. Чуть позже, в мае 2011 года, гигант упростил свое имя до Sanofi. И теперь в семействе Sanofi есть дочерняя Sanofi Genzyme.

Забегая вперед, расскажем: Sanofi поучаствовала в судьбе и еще одной компании из нашего списка: не купила целиком, но, по сути, выкупила у нее целый блок препаратов. Sanofi взяла на себя расходы по разработке, так как компания-изобретатель не могла самостоятельно закончить первую фазу клинических исследований. Прибылью там тоже поделятся, но обо всей этой истории расскажем позже.

Genzyme, на момент покупки Sanofi-Aventis, по размеру была третьей в мире биотехнологической компанией: в ней работали более 11 000 человек, а чистая прибыль в 2010 году составляла $400 млн (при выручке в $4 млрд!). К этому времени ферментная терапия приносила компании около 40% доходов — портфель, управляемый подразделением "Personalized Genetic Health" («Персонализированное генетическое здоровье»), был крупнейшим из пяти действующих подразделений. В том же году компания продала подразделение Genzyme Genetics за $925 млн LabCorp. Директор LabCorp тогда заявил, что это одна из ведущих лабораторий генетики и онкологии в Соединенных Штатах [X].

История Genzyme началась в 1981 году. Научным основателем был Генри Блэр, у которого был контракт с Национальным институтом здоровья (NIH) на производство для них модифицированных ферментов для тестирования в клинических испытаниях. Блэр был техником в Центре ферментов Новой Англии (New England Enzyme Center) при Медицинской школе Тафтса. А первым офисом Genzyme был склад старой одежды рядом с Медицинской школой Тафтса.

Вообще, история Genzyme довольно захватывающая и на рисунке ниже вы можете увидеть, сколько компаний она поглотила, пока сама не была поглощена Sanofi. Только, пожалуйста, не думайте, что поглощения — это что-то плохое! Наоборот, разработка медицинских препаратов — дело настолько трудное и затратное, что лучше этим заниматься сообща. Так победим.
Часть истории компании Genzyme, которая нам интересна, начинается с препарата фрезолимумаб (Fresolimumab, он же GC1008) — моноклональногоантитела, связывающего и ингибирующего все изоформы TGF-β. Это человеческое антитело и иммуномодулятор, предназначено для лечения (1) идиопатического фиброза легких, (2) очагового сегментарного гломерулосклероза, (3) рака почек и (4) кожи (меланомы).

Препарат был открыт учеными из лаборатории Cambridge Antibody Technology (CAT)и был одним из двух кандидатов для лечения склеродермии (той самой, о которой мы уже писали выше). Команда CAT выбрала метелимумаб (metelimumab, CAT-192) и фрезолимумаб для разработки совместно с Genzyme. После безуспешных клинических исследований препарата, в 2005 году, CAT и Genzyme решили забросить метелимумаб в пользу фрезолимумаба.

В феврале 2011 года Genzyme превратился в Sanofi Genzyme (хотя процесс передачи полномочий начался еще в ноябре 2010, как указано на рисунке справа), и уже в июне этого года фрезолимумаб тестировали на пациентах (больных идиопатическим легочным фиброзом, очаговым сегментарным гломерулосклерозом или раком). Список всех клинических исследований препарата, зарегистрированных в США, можно посмотреть здесь.

Сейчас у компании Sanofi Genzyme мощный список (около 50) лекарств на стадии клинических испытаний. Большинство из них — моноклональные антитела.

История Genzyme:
Кто кого и когда купил (нажмите на изображение, чтобы увеличить)
Штаб-квартира
Пенсильвания, США
Год основания
1992
Сотрудников
19
Market cap
$23,13 млн
Маркер
Матричные металлопротеиназы (ММП)
Количество препаратов
Нас заинтересовало 2, всего у компании 3 препарата в активной разработке
Заболевание, которым занимается компания
Склеродермия
(аутоиммунное заболевание кожи)
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
В первую очередь — фиброзы, старение организма в целом, кожи, соединительных тканей, а также, к примеру, почек (органов, функциональные структуры которых состоят из внеклеточного матрикса)
SAR339375 (RG-012)
Финансы
Какая технология нас заинтересовала и почему?
Не будем лукавить, сначала нас заинтересовал фрезолимумаб. Но его способность ингибировать все изоформы TGF-β может мешать терапии (об этом написано выше), поэтому для ингибирования TGF-β нам более интересен продукт, который сейчас тестирует предыдущая компания — Forbius.

Однако, внимательно посмотрев на Sanofi Genzyme, мы обнаружили и другой интересный препарат — SAR339375 (RG-012), предназначенный для терапии синдрома Альпорта и представляющий собой олигонуклеотид к миРНК-21 (antimiRNA-21). Эта технология в будущем, вероятно, также поможет в лечении фиброзов и онкологических заболеваний. И это как раз тот самый, второй известный нам случай, когда Sanofi поучаствовала в судьбе другой фирмы и в разработке интересного нам препарата.

Sanofi Genzyme — огромная корпорация. Давайте этот второй кейс разберем в тексте ниже — о компании Regulus Therapeutics, которая и разработала изначально RG-012.
Краткий финансовый анализ компании
График: в таком-то году был маркет кап столько, а сейчас только поднялся. Надеюсь, их денег хватит на разработку крутых лекарств гензима.

https://www.macrotrends.net/stocks/charts/SNY/sanofi/market-cap

Regulus Therapeutics

Биофармацевтическая компания, которая занимается разработкой олигонуклеотидов, направленных на связывание микроРНК.
МикроРНК представляют собой небольшие молекулы РНК, обычно длиной от 20 до 25 нуклеотидов, которые не кодируют белки, а регулируют экспрессию генов (то есть процесс выработки белков).
В литературе названия этих молекул выглядят как приставка miR, за которой через дефис следует число: например, miR-21. Номер — это просто порядок, в котором данная молекула была открыта. То есть miR-752 была открыта позже, чем miR-751. К 2014 году было открыто 1800 микроРНК.
Задача терапии, основанной на микроРНК — подавлять специфические микроРНК. Модели на животных показали, что такая терапия работает при сердечно-сосудистых заболеваниях, раке и гепатите С.
Олигонуклеотид — это короткий фрагмент РНК или ДНК, полученный путем синтеза, либо путем отщепления фрагмента от большой цепи (олиго — греч. "немного"). В терапии, основанной на миРНК, нужны такие короткие фрагменты, которые бы специфично связывались с миРНК. На рисунке показано, как олигонуклеотид (анти-миРНК) комплементарно связывается с миРНК, тем самым блокируя ее активность.
Год основания
2007
Сотрудников
65
Market cap
$24,04 млн
Маркер
миРНК-21
Количество препаратов
У компании 2 препарата, нас заинтересовал один — RG-012
Заболевание, которым занимается компания
Синдром Альпорта
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
Фиброз, рак
RG-012
Биобаксы
Почему?
Финансы
Какая технология нас заинтересовала?
Нас заинтересовала терапия синдрома Альпорта — RG-012, олигонуклеотид, который связывает и ингибирует миРНК-21.

Синдром Альпорта — это состояние, вызванное мутациями или дефектами генов коллагена типа IV, необходимого для поддержания целостности структуры почек. Дефекты генов вызывают рубцевание клубочковой базальной мембраны — структуры почки, необходимой для фильтрации кровь. Такое рубцевание приводит к прогрессирующей потере функции почек, и в конечном итоге пациент нуждается в частых процедурах диализа или трансплантации органа [X].

В процессе фиброза при синдроме Альпорта микроРНК-21 (miR-21) подавляет белки в сигнальном пути PPARα, которые могут выполнять защитную функцию в почках.

RG-012, комплементарная молекула к miR-21, связывает ее и препятствует ее работе. Блокируя miR-21, препарат устраняет подавление пути PPARα и может уменьшить симптомы синдрома Альпорта.

В прошлом году компании пришлось приостановить КИ (I фаза) по финансовым соображениям [X], но в ноябре 2018 года вышеупомянутая компания Sanofi (та самая, огромная, разговор о которой мы отложили ровно до этого места) взяла на себя расходы по разработке [X,X].

Теперь все программы компании Regulus, основанные на miR-21, включая RG-012, принадлежат Sanofi. На 31 марта 2019 все транзакции по передаче полномочий были завершены. Компания Regulus в сумме получила от Sanofi $6,8 млн, что зачлось им как выручка на конец первого квартала 2019. Regulus также имеет право на получение до $40 млн от Sanofi по достижении значимых клинических результатов (clinical milestone payment) [X].
Что это и какую роль играют в развитии компании?
Биобаксы (биодоллары) — сленг в мире биотеха и клинических исследований. Официальный термин все-таки "биотехнологический промежуточный платеж" (biotech milestone payment). Это платеж, который более крупная фирма-партнер обязуется выплатить своему партнеру поменьше в случае успешного прохождения определенных этапов исследования. Платежи, их размеры и оговоренные этапы могут быть разными. По сути, препарат должен доказать свою эффективность. К примеру, разрешение FDA получает только 9,6% препаратов после успешного прохождения 1-й фазы клинических испытаний (испытания безопасности на здоровых добровольцах) [X]. Подробнее об отличии настоящих долларов от биобаксов можно почитать здесь.

К слову, еще в 2010 году Sanofi вложила в Regulus $10 млн [X] — на борьбу с фиброзом. Sanofi, таким образом, присоединилась к Alnylam Pharmaceuticals и Isis Pharmaceuticals в качестве инвестора в Regulus. Тогда это было равносильно тому, что примерно 10% собственности Regulus оказались у Sanofi, а остальное принадлежало Alnylam и Isis поровну.

Сотрудничество между Regulus и Sanofi тогда оценивалось более чем в $750 млн. Оно охватывало открытие, разработку и коммерциализацию miRNA-терапии, включая ведущую программу Regulus по фиброзу, нацеленную на miRNA-21.

Sanofi не была первой "Большой Фармой", вложившейся в миРНК. Первой стала GlaxoSmithKline: за предварительную оплату в $20 млн компания получила право работать вместе с Regulus над открытием, разработкой и реализацией миРНК-терапии ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника. А общая стоимость сделки тогда была около $600 млн [X].
Почему эта технология нам интересна?
Все больше данных указывают на то, что miR-21 может играть важную роль в развитии фиброза, способствуя делению фибробластов и увеличивая выработку компонентов внеклеточного матрикса [X,X]. При фиброзных заболеваниях miR-21 повышена, и ее можно использовать в качестве потенциального диагностического и прогностического маркера, и даже в качестве терапевтической мишени [X].
Краткий финансовый анализ компании
Что-то

Fibrogen

Компания специализируется на клеточной и генной терапии заболеваний кожи и соединительной ткани.
Разработала уникальную технологию, основанную на собственных фибробластах пациентов: клетки забирают из кожи больного, подвергают генноинженерным изменениям и вводят обратно. Генная терапия таким образом получается локализованной, что увеличивает эффективность и уменьшает побочные действия.
На 3й фазе клинических исследований новый препарат должен доказать свою эффективность и безопасность в испытаниях на большой группе людей. Также для того, чтобы оказаться одобренным FDA, новый препарат должен быть лучше (эффективнее, безопаснее, удобнее) всех существующих на данный момент препаратов, предназначенных для терапии тех же заболеваний. Для роксадустата таким препаратом-конкурентом стал эпоген.
Официально было заявлено, что клинически значимой разницы риска между препаратами нет: "We believe there is no clinically meaningful difference in risk". Это несоответствие заставило инвесторов сомневаться в безопасности препарата. Скорее всего, риски примерно одинаковые. Для некоторых групп пациентов роксадустат был немного эффективнее эпогена, поэтому аналитики предсказывают, что FDA скорее всего одобрит роксадустат. При этом инвесторы разочарованы: роксадустат оказался лишь немногим лучше эпогена, препарата с тридцатилетним стажем, а значит, продажи нового препарата будут идти тяжело, и много на них не заработать [X].
В 2017 году другой препарат, памревлумаб (pamrevlumab), вызвал ажиотаж, успешно пройдя вторую фазу клинических испытаний [X]. Акции Fibrogen тогда выросли в 1.5 раза.

Вообще, тот факт, что акции компании растут или падают, сам по себе ни о чем не говорит. Это скорее отражает степень, с которой общество надеется на успех препарата. Препарат памревлумаб и правда многообещающий, и мы о нем расскажем подробнее.
Штаб-квартира
Сан-Франциско (Калифорния, США)
Дополнительные офисы: Пекин и Шанхай (Китай)
Год основания
1993
Сотрудников
461
Market cap
$3,084 млрд
Маркер
CTGF (фактор роста соединительной ткани)
Количество препаратов
Нас заинтересовал один из трёх препаратов компании (Pamrevlumab)
Заболевание, которым занимается компания
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), рак поджелудочной железы, мышечная дистрофия Дюшенна
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
ИЛФ сам по себе уже является возрастным заболеванием. Но, возможно, препарат поможет и при болезни Альцгеймера.
ИЛФ
Pamrevlumab
Почему?
Финансы
Что за заболевание?
Препарат, благодаря которому акции компании подскочили в 2017 году — памревлумаб. Он предназначен для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), то есть легочного фиброза неизвестного происхождения.

ИЛФ — это хроническое прогрессирующее заболевание легких, при котором их ткани постепенно заменяются рубцовой тканью. Из-за этого легкие постепенно утрачивают способность эффективно передавать кислород в кровь.

Заболевание обычно поражает пожилых людей в возрасте от 50 до 70 лет. Распространенность — от 12 до 20 случаев на 100 000 человек, и только в США ежегодно регистрируется около 40 000 случаев. Продолжительность жизни после установления диагноза ИЛФ у большинства пациентов составляет 3–5 лет, но может составлять как несколько месяцев, так и десятки лет.

К факторам риска развития ИЛФ относят пожилой возраст (большинство пациентов старше 50 лет), курение, кислотный рефлюкс (им страдают около 75% пациентов с ИЛФ) и генетическую предрасположенность.

ИЛФ начинается с постоянного процесса воспаления в легких. Например, в случае кислотного рефлюкса, пациент постоянно вдыхает крохотные капельки кислоты, которые повреждают клетки эпителия альвеол. Развивается постоянное воспаление, активируются цитокины и факторы роста, приводящие к фиброзу (см. рис.).
Какая технология нас заинтересовала?
Памревлумаб (pamrevlumab) — моноклональное антитело, которое ингибирует активность фактора роста соединительной ткани (ФРСТ или CTGF). Этот фактор роста является ключевым медиаторов развития фиброза (на что косвенно указывает его название).

CTGF — фактор роста соединительной ткани, играет важную роль во многих биологических процессах, включая клеточную адгезию, миграцию, пролиферацию (размножение клеток), рост сосудов, развитие скелета. Также он вовлечен в фиброзные заболевания и несколько форм рака.

В фазе 1 и фазе 2 клинических исследований, в которых участвовало более 450 пациентов, памревлумаб хорошо переносился в широком диапазоне доз без каких-либо токсических эффектов, ограничивающих дозу [X, X].

Ранее в экспериментальной модели фиброза было показано, что памревлумаб способен обращать фиброз вспять. Во второй фазе КИ то же самое произошло и у некоторых пациентов — объем легких восстанавливался. Отчет по этому клиническому исследованию в 2017 году был таким многообещающим, что вызвал невероятное повышение стоимости акций компании (о чем мы и писали выше).

В апреле 2019 года FDA одобрила для препарата Fast track для лечения мышечной дистрофии Дюшенна [X]. Это генетическое заболевание, в основном поражающее мальчиков, выражается в прогрессирующем разрушении мышечных волокон. Большинство пациентов оказываются неспособными ходить в возрасте от 6 до 13 лет.

Для лечения ИЛФ и рака поджелудочной железы памревлумаб также получил fast track FDA и статус орфанного препарата.

Для того, чтобы вы составили более полное мнение о компании Fibrogen, не забудем упомянуть разрабатываемую ею биосинтетическую роговицу. Эта запчасть создана на основе рекомбинантного коллагена FG-5200.

Десяти пациентам с запущенным кератоконусом (истончением роговицы) или тяжелым рубцеванием роговицы пересадили такую роговицу, после чего наблюдали за ними в течение четырех лет. Результаты получились хорошие: у пациентов улучшилось зрение и восстанавливалась чувствительность роговицы к прикосновению.

В настоящее время проводятся доклинические испытания безопасности, необходимые перед проведением клинических исследований в Китае.
Почему эта технология нам интересна?
CTGF играет ключевую роль и при других заболеваниях. В числе них рак поджелудочной железы, фиброз печени и диабетическая болезнь почек. Антитело к CTGF, памревлумаб, кажется перспективным препаратом для их лечения.

CTGF тесно связан с воспалением и, в частности, активируется TGF-beta.

Экспрессия CTGF в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера коррелирует с прогрессированием клинической деменции и амилоидной нагрузкой.

Уровень CTGF с возрастом меняется, но причины этого еще не до конца понятны. Подробно тема разобрана в этом обзоре, а здесь мы ограничимся лишь картинкой.

Что общего у антитела, направленного на борьбу с фиброзом, и биосинтетической роговицей, созданной на основе рекомбинантного коллагена? Их объединяет внеклеточный матрикс, и Fibrogen — это еще одна компания, занимающаяся его проблемами.
Краткий финансовый анализ компании
Что-то

Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd.

FP имеет две основные технологии: технологию доставки лекарств и рациональный дизайн лекарств. Главные препараты компании: FP-001, предназначенный для лечения рака простаты, и FP-025, предназначенный для лечения астмы и ХОБЛ.
Астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Внешние раздражители вызывают сокращение дыхательных путей, отек и секрецию слизи. В результате дыхательные пути сужаются, дыхание затруднено.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — поражение легких, которое развивается как ответ на продолжительное воздействие раздражающих агентов (табачный дым, загрязненный воздух) и связанное с ним хроническое воспаление.
Штаб-квартира
Taipei City, Taiwan и Newark, Delaware, USA
Год основания
2011
Сотрудников
11–20
Market cap
$6,3 млрд [X]
Маркер
Матричные металлопротеиназы (ММП)
Количество препаратов
Всего 7 препаратов на стадии от разработки до исследований, нас заинтересовал 1 препарат
Заболевание, которым занимается компания
Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
Для каких возрастных заболеваний и состояний может пригодиться
ХОБЛ и повышение жесткости артерий
FP-025
Почему?
Финансы
Какая технология нас заинтересовала?
Нам понравился препарат FP-025 — ингибитор металлопротеиназы 12 (MMP-12).

Препарат успешно прошел первую фазу КИ (NCT03304964) и сейчас находится на второй фазе (NCT03858686).

FP-025 подавляет работу MMP-12. Она, в свою очередь, является ключевым ферментом, который направляет воспалительные клетки и играет важную роль в развитии астмы и ХОБЛ.

ММП-12 — это фермент, способствующий расщеплению пептидных связей внутри пептидной цепи. Эффективна прежде всего в отношении эластина (эластичного белка внеклеточного матрикса), из-за чего ее еще называют эластазой. Но также расщепляет и другие белки внеклеточного матрикса, включая коллаген IV типа, фибронектин, ламинин и другие.
Почему эта технология нам интересна?
По данным Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA), в мире астмой болеют около 300 млн человек. Ситуация в развитых странах только ухудшается.

ХОБЛ сейчас — одна из ведущих причин смерти [X]: 3.2 млн смертей в 2015 году, что составило 5% смертей на тот год. В 2016 году в мире насчитывалось 250 млн больных ХОБЛ (данные Global Burden of Disease, GBD, данным по смертям нет). А по данным Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году ХОБЛ станет третьей по распространенности причиной смерти, если с ней не бороться.

Всё это уже делает препарат FP-025 интересным с точки зрения продления жизни. Но ингибитор ММП-12 может быть полезен не только при лечении астмы. Чем же плоха ММП-12 и почему ее надо ингибировать?

ММП-12 — мощная эластаза, то есть, теоретически, может очень сильно снизить эластичность органов и структур. В экспериментах на мышах было показано, что она играет ключевую роль в остром и хроническом повышении жесткости артерий, скорее всего, за счет реорганизации внеклеточного матрикса стенок артерий.

У людей уровень ММП-12 коррелирует с маркерами жесткости клеток гладких мышц артерий [X]. А ведь повышение жесткости артерий является признаком старения и фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

У крыс и мышей ММП-12 повышается в мозгу после инсульта [X]. Также на крысах было показано, что ММП-12 вызывает повреждение гематоэнцефалического барьера [X]. Авторы этой работы заявляют, что подавление MMP-12 может быть многообещающей терапевтической мишенью для ишемии головного мозга — частого диагноза пожилых людей [X].
Краткий финансовый анализ компании
Что-то