Белковый гормон
Лептин
Гормон-выключатель чувства голода. Играет ключевую роль в регулировании массы тела и обмене веществ.
Работа выполнена при финансовой поддержке
Алексея Губарева и фонда Haxus
Даниил Давыдов
Написал часть текста (и только его часть пока опубликована)
Алексей Ржешевский
Написал часть текста (которого здесь пока нет)
Настя Егорова
Собрала, отредактировала (на самом деле, пока ещё нет, но таков план) и сверстала
"Я тут много-много читаю о биологии и хочу поделиться прекрасным. Есть такой гормон — лептин. Его выделяют жировые клетки, подавая сигнал, что хватит жрать, нас много, мы полны жира, тебе не нужен этот кусок пиццы. Можно сказать, лептин — это шепот жировых клеток. Чем больше у человека лишнего жира, тем больше жировые клетки вырабатывают лептина, тем громче их голоса.
Так вот: у тех, у кого ожирение, формируется резистентность к лептину. То есть они просто не слышат шепот собственных жировых клеток."
Steve Jobs
Автор/аналитик нашего проекта
Многочисленные исследования [10] показали, что лептин также влияет на:
  • репродуктивную функцию
  • кроветворение и ангиогенез
  • кровяное давление
  • костную массу
  • иммунитет.

Коротко о главном
Тезисно основная информация,
обоснование — далее в тексте.
Что это
Белковый гормон
Когда открыт
1994 год
Значение в организме
Регулирование массы тела, уменьшение чувства голода, в целом обмен веществ [1]
Проблемы указывают, могут стать причиной или просто коррелируют с
увеличением ИМТ, когнитивными нарушениями, раком молочной железы, ревматоидными заболеваниями
Где синтезируется
В основном, в адипоцитах белой жировой ткани
"Место работы"
Основное — гипоталамус, но рецепторы к лептину есть почти во всех частях тела
"Переключатели" синтеза
Стероидные гормоны (глюкокортикоиды), ...
"Переключатели" секреции
Инсулин, стероидные гормоны (глюкокортикоиды) и норадреналин, цАМФ
Молекулярная масса
Примерно 16 кДа
Есть ли в крови?
Да, в виде белка из 146 аминокислотных остатков
Чем кодируется
«Геном ожирения» ob, расположенным в хромосоме 7q31.3
Можно ли корректировать уровень креатинина?
Да, физ.нагрузкой
Синтез и секреция
Также в креатинин превращается примерно 1,7% всего креатина в сутки неферментативным путем (вследствие неферментативной деградации) [1,3].

Образовавшийся в организме человека креатинин попадает в кровяное русло и далее практически полностью фильтруется в почечных клубочках, не всасываясь обратно и не превращаясь в почечных канальцах [4].
Рецепторы
Рецепторы лептина в нашем теле есть в очень многих тканях и системах. Наверное, проще было бы сказать, где их нет. Они присутствуют в центральной нервной системе (например, в гипоталамусе), в жировых клетках (адипоцитах), в периферических скелетных мышцах, сердце, надпочечниках, почках, клетках иммунной системы, печени и поджелудочной железы, в системе кроветворения [10].

Поскольку рецепторы широко представлен во многих периферических органах, лептин способен не просто воздействовать на какой-то изолированный орган, а регулировать массу тела в целом.

Наш герой «работает» с рецепторами так же, как и любой другой гормон: он связывается с рецептором на поверхности клетки, рецептор димеризуется (пояснить слово), в результате сигнал уходит в клетку и передается в ядро, а уже в ядре запускается транскрипция (считывание) ДНК определенного белка [42-44].

Рецепторы лептина относятся к суперсемейству цитокиновых рецепторов I класса. Благодаря альтернативному сплайсингу (когда на основе одной и той же молекулы-предшественницы РНК (пре-мРНК) образуется несколько разных зрелых мРНК) образуется по меньшей мере пять изоформ лептиновых рецепторов: «длинная» форма рецептора OBRb, «короткие» формы OBRa, OBRc, OBRd и «растворимая» форма OBRe.

Рецепторы OBRa, OBRb, OBRc и OBRd встроены в мембраны клеток и встречаются в большинстве тканей. Эти рецепторы способны к передаче сигнала внутрь клетки. При этом, функции OBRa, OBRc и OBRd еще предстоит окончательно определить.

Рецепторы OBRb чаще всего встречается в областях гипоталамуса, отвечающих за регуляцию энергетического баланса, благодаря чему играют важную роль в поддержании энергетического гомеостаза. Кроме того, они присутствуют во множестве тканей и клеток, в том числе в периферических скелетных мышцах, сердце, надпочечниках, почках, адипоцитах, клетках иммунной системы, печени и поджелудочной железы.

Рецепторы OBRe свободно циркулируют в крови как лептин-связывающие белки. Считается, что именно эти рецепторы вместе с мембранными рецепторами OBRa, расположенными в эндотелиальных клетках сосудов, играют важную роль в транспортировке лептина через гематоэнцефалический барьер* [10,58].
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это...
внутренняя выстилка кровеносных сосудов и некоторых клеток головного мозга, предотвращающая проникновение микробов и потенциально опасных веществ в головной мозг.
Сколько вешать в нг
Концентрация лептина в сыворотке отражает количество энергии, запасенной в жировой ткани: чем больше лептина, тем больше запас жира в организме [2]. Уровень лептина изменяется в вечерние и утренние часы [66] и зависит от возраста и пола человека [7].

Средняя концентрация лептина у мужчин:
  • 18-44 года — 5,2 нг/мл
  • 45-64 года — 8,1 нг/мл
  • ≥ 65 лет — 9,4 нг/мл.

Средняя концентрация лептина у женщин выше, чем у мужчин:
  • 18-44 года — 18,7 нг/мл
  • 45-64 года — 23,1 нг/мл
  • ≥ 65 лет — 28,4 нг/мл.

Есть версия, что половые различия в синтезе лептина связаны с тем, что женские половые гормоны — эстрогены — стимулируют синтез белка, а циркулирующие в крови андрогены, наоборот, подавляют его [33]. С другой стороны, другие авторы не смогли найти корреляцию между половым диморфизмом в уровне лептина и половыми гормонами [34].

Концентрация лептина в крови зависит от индекса массы тела (ИМТ) Пакистанские исследователи сравнили концентрации лептина у здоровых людей в возрасте 32-34 лет с ожирением (вес более 80 кг) и без (вес в пределах 59 кг). Оказалось, что уровень лептина у людей с ожирением ощутимо выше, причем в этой возрастной группе конкретно в этом исследовании не было выявлено значимой связи между возрастом и уровнем лептина в сыворотке.

  • У женщин с ожирением концентрация лептина в сыворотке составила 64,4 нг/мл против здоровых женщин без ожирения с 8,7 нг/мл.
  • У мужчин с ожирением — 40,4 нг/мл против здоровых мужчин с 5,5 нг/мл [8].

Данные этого исследования согласуются со сведениями, полученными испанскими учеными:

С 2008 по 2010 год исследователи провели иммуноферментный анализ крови на лептин 11 540 людям (старше 18 лет) с кардиометаболическими нарушениями.

Выяснилось, что концентрации лептина у женщин (21,9 нг/мл) были выше, чем у мужчин (6,6 нг/мл). Значения лептина, которые указывали на кардиометаболические нарушения, составили 23,75 нг/мл у женщин и 6,45 нг/мл у мужчин. Уровень лептина был достоверно связан с антропометрическими показателями, инсулином и С-реактивным белком [9].
Методы измерения лептина в сыворотке крови
Как правило, количественное определение сывороточного лептина проводят методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием коммерчески доступного набора реагентов, например, ELISA DRG® Leptin (Sandwich) (EIA-2395) от RUO, Германия [8].
Молекулярная эволюция лептина
Гены, кодирующие лептин, присутствуют у представителей всех основных классов позвоночных [60]. Еще в 1994 году ген лептина был обнаружен у млекопитающих, а в двухтысячных — у рыб [62] и земноводных [63].

  • Ген, кодирующий лептин у позвоночных — LEP (или ob, как у людей)
  • Гены, кодирующие рецептор лептина, — LEPR (по аналогии с человеческим рецептором OBR)
  • Гены, кодирующие эндоспанины (белки, связанные с рецепторами LEPR, задача которых — снижать ответ рецепторов на лептин) — LEPROT.

При этом каждый вид животных «распоряжается» запасом жиров по-своему. Для мигрирующих птиц характерны резкие скачки уровней липидов, зимующие млекопитающие накапливают липиды, чтобы пережить долгую спячку, змеи ускоренно усваивают жиры, потому что для них характерны крупные и редкие приемы пищи. Выживание земноводных после метаморфоза напрямую привязано к жировым запасам, а рыбы зимой не питаются месяцами [60].
Метаморфоз у амфибий — это...
процесс, в результате которого водная личинка превращается во взрослое животное, ведущее наземный образ жизни. Этот процесс сопровождается многочисленными и очень сложными биохимическими процессами.
Поскольку у разных видов «задачи» по управлению жировыми запасами разные, то и лептин работает в каждом случае немного иначе. Именно поэтому у разных видов «в связке» с лептинами работают свои собственные гормоны, модифицирующие физиологические эффекты данного гормона.

Тем не менее, гены лептина у разных видов являются ортологами — то есть они очень похожи и по строению, и по функциям. Хотя варианты конкретного белка, которые получились после «прочтения» этих генов, могут отличаться по аминокислотной последовательности, все они обладают схожей третичной структурой [64].

У всех позвоночных белок лептин связывается с рецептором LEPR. При этом три остатка тирозина, расположенные в цитоплазматическом домене рецептора LEPR, фосфорилируются с помощью янус-киназы (Jak2). Это необходимо для активации тирозинфосфатазы-2, STAT5 и STAT3, которые запускают JAK-STAT-путь [65]. Этот путь передает сигнал к ядру клетки и активирует гены. Какие именно гены «включит» лептин в конкретном случае, зависит от вида животных и от конкретного процесса, который регулирует лептин.

Любопытно, что SH2-содержащая тирозинфосфатаза, STAT5 и STAT3, сохраняются у всех животных — от рыб до млекопитающих и людей. Это говорит об их критической роли в передаче сигналов через рецептор LEPR [64].
Роль лептина в обмене веществ и в развитии болезней
Сегодня лептин уже не воспринимается только как изолированный гормон, регулирующий вес тела. Последние исследования [10] показали, что лептин — часть сложного сигнального механизма, контролирующего множество биологических функций.

Он связывается с рецепторами в гипоталамусе и влияет на экспрессию нейропептидов, регулирующих потребление и расход энергии. Таким образом, лептин способствует уменьшению веса тела, регулирует чувство голода, термогенез, гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину [2, 18-25]. Неудивительно, что сбой в работе столь важной системы приводит к развитию множества патологий, в том числе — к развитию возраст-зависимых заболеваний.
Резистентность к лептину и увеличение ИМТ
Изменение концентрации лептина в крови влияет на индекс массы тела (ИМТ) [3-6]. Судя по всему, если количество лептина в крови возрастает, со временем ткани теряют к нему чувствительность [2]. Исследования показали, что отсутствие или резистентность к лептину может привести к неконтролируемому перееданию и увеличению веса.
Нарушение транспорта через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и когнитивные нарушения
Одна из важнейших функций ГЭБ — предотвращать нерегулируемый обмен веществ между кровью и центральной нервной системой (ЦНС). При этом ГЭБ обладает многими гормоноподобными свойствами и сам является мишенью для лептина и инсулина [16].

Есть версия, что ожирение и другие эндокринные заболевания возникают в том числе из-за нарушения транспортировки плазменного лептина через гемато-энцефалический барьер. Показано, что у тучных людей соотношение лептина в цереброспинальной жидкости к плазме уменьшается. Это говорит о нарушении транспорта лептина в ЦНС [16].

Из-за изменения концентрации лептина в крови не только развиваются эндокринные заболевания, но и нарушаются функции ГЭБ. Таким образом, от лептина может зависеть развитие нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера [17].

При этом, в большинстве исследований сывороточные концентрации лептина у пациентов с нервной анорексией, булимией, неспецифическими расстройствами пищевого поведения [40] и депрессией [41] сходны с таковыми у здоровых людей с сопоставимым ИМТ. Чтобы понять, есть ли связь между лептином и нейродегенеративными заболеваниями, нужны дальнейшие исследования.


Онкология
Сигнальные молекулы, происходящие из жировой ткани — ключевые молекулы-кандидаты, связывающие ожирение с раком. Недавно было доказано, что лептин играет важную роль в развитии микроокружения рака молочной железы [46].

При раке молочной железы увеличивается синтез лептина, и одновременно с этим увеличивается экспрессия рецепторов к лептину. Считается, что в этом «виноваты» гипоксия и избыточное воздействие инсулина, IGF-I и эстрадиола на клетки молочной железы [48].

Увеличение концентрации лептина в крови женщин из группы риска по раку молочной железы — достаточно опасная ситуация, поскольку лептин формирует микроокружение опухоли. Доказано, что повышенный уровень лептина нарушает полярность эпителия и способствует предраковым изменениям в молочной железе [47].

Кроме того, гормон усиливает миграцию эндотелиальных клеток, стимулирует рост (ангиогенез) сосудов и рекрутирует макрофаги и моноциты, которые, в свою очередь, секретируют фактор роста внутренней выстилки (эндотелия) сосудов и провоспалительные цитокины. В результате образуется порочный круг, провоцирующий рост опухоли.
Ревматоидные заболевания
Лептин участвует во всех процессах развития, дифференцировки, пролиферации, активации и цитотоксичности иммунных клеток. Из-за этого сбой в работе лептина в некоторых случаях может приводить к развитию аутоиммунного процесса [57].
Лептин как биомаркер возраст-зависимых заболеваний
Заболевания, связанные с нарушениями обмена глюкозы
Соотношение уровней глюкозы к лептину как метод выявления резистентности к инсулину. Соотношение глюкоза/лептин может использоваться в дополнение к отношению глюкоза/инсулин и количественному индексу чувствительности к инсулину. Определять соотношение глюкоза/лептин полезно для точной оценки инсулинорезистентности у людей с гипергликемией [49].

Маркер метаболического синдрома у пожилых людей. Соотношение уровней лептина к адипонектину может быть лучшим диагностическим маркером для метаболического синдрома, чем концентрация адипонектина в крови [50].

Маркер метаболического синдрома у пожилых людей с сахарным диабетом 2 типа. Повышенные уровни сывороточного лептина служат независимым маркером метаболического синдрома у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа [51].

Маркер метаболического синдрома у детей. Повышение уровня лептина к адипонектину — лучший диагностический биомаркер для метаболического синдрома, чем концентрация только лептина или только адипонектина в крови [52].
Онкологические заболевания
Рак поджелудочной железы. Низкие уровни лептина наряду с повышенными опухолевыми маркерами помогают при дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы [53-54].
Когнитивные нарушения
Болезнь Альцгеймера. Дефицит лептина в плазме указывает на потенциальный дефицит лептина в ЦНС. У лиц с легкими когнитивными нарушениями или с болезнью Альцгеймера уровень лептина в плазме был ниже, чем у субъектов с нормальными когнитивными процессами [55].

Мониторинг состояния здоровья при деменции. Разницы в уровне лептина у больных с деменцией и у здорового контроля не выявлено [56].
Перспективные исследования: лептин как лекарство
Генная терапия ожирения. Содержание лептина в крови пропорционально количеству жировой ткани. У большинства людей с ожирением наблюдается гиперлептинемия — повышенная концентрация лептина. С другой стороны, некоторые люди с экстремальным генетическим ожирением страдают от дефицита лептина [2].

Попытки генной терапии лептином предпринимались с 1998 года — правда, только на мышах. В исследовании сравнили ежедневные инъекции рекомбинантного лептина (rh-лептин) и аденовирусную доставку «исправленного» гена лептина (Ad-лептин). Генная терапия показала лучший результат как на суррогатных маркерах, так и в скорости потери веса [59].
Суррогатный маркер — это...
биомаркер (как правило, это белок), изменения в концентрации которого косвенно свидетельствуют о том, что лекарство или терапия подействовала. Суррогатные маркеры используют, если нельзя напрямую оценить эффект терапии.
Лечение остеопороза. Лептин не только регулирует аппетит и расход энергии, но и опосредует влияние жировой массы на кости. Любопытно, что ожирение, судя по всему, защищает от остеопороза, поскольку увеличение ИМТ обычно увеличивает прочность кости.

Лептин действует на кости двумя различными способами:

  • Нарушение образования костного матрикса. Рецепторы OBRa, расположенные в эндотелиальных клетках сосудов, переносят вышедший из жировых клеток лептин через гематоэнцефалический барьер, где он активирует рецепторы OBRb в гипоталамусе.

Эти сигналы стимулируют экспрессию гипоталамического фактора, ингибирующего остеобласт (HOBIF). HOBIF уменьшает способность остеобластов к образованию матрикса, поэтому полные люди, у которых уровень лептина снижен, отличаются более плотными костями.

  • Подавление превращения стволовых клеток в остеокласты. У стромальных (стволовых) клеток костного мозга есть два пути для дифференцировки: они могут превратиться в адипоциты или в остеобласты. Есть данные, что повышенные уровни лептина запускают саморазрушение (апоптоз) стромальных клеток костного мозга.

Таким образом, у женщин с ожирением в постменопаузе по сравнению с худыми женщинами есть тенденция к увеличению минеральной плотности костей [58]. Не исключено, что у лептина есть потенциал как у средства борьбы с остеопорозом.

Лечение диабета. Лептин оказывает противодиабетическое действие, не зависящее от потребления пищи. Показано, что лептин способен корректировать диабет 1 и 2 типа на животных моделях.

Кроме того, у пациентов с тяжелой инсулинорезистентностью, которая развилась в результате липодистрофии, заместительная терапия лептином улучшает гликемический индекс, чувствительность к инсулину и уровень триглицеридов в плазме.

К сожалению, результаты испытаний показали, что терапия лептином не помогает улучшить метаболические дефекты у людей с повышенным уровнем циркулирующего лептина и, следовательно, устойчивых к воздействию лептина. С другой стороны, лептинотерапия очень эффективна для улучшения метаболического дисбаланса у людей с тяжелой гиполептинемией [60].

Если мы сумеем лучше понять, как лептин работает в ЦНС, в будущем мы сможем найти новые мишени для лекарств, которые помогут обойти устойчивость к лептину. Если это получится, в конечном итоге мы сможем улучшить качество и продолжительность жизни миллионов людей, страдающих ожирением и сахарным диабетом.

Лечение болезни Альцгеймера. У лептина есть потенциал в качестве лекарства от болезни Альцгеймера. Если окажется, что дефицит лептина играет роль в возникновении или в прогрессировании заболевания, люди с ранней болезнью Альцгеймера и с низким уровнем лептина смогут извлечь выгоду из заместительной терапии лептином [55].
Чем можно эффективно скорректировать уровень лептина?
Физические упражнения. Физические упражнения увеличивают скорость обмена веществ и общий расход энергии [35]. К сожалению, до сих пор неизвестны механизмы, которые регулируют экспрессию мРНК лептина и скорость кровообращения во время упражнений.

Существует ряд потенциальных механизмов, с помощью которых физические упражнения могут регулировать выработку лептина. Например, чувствительность к инсулину во время тренировок может меняться благодаря изменению концентрации жирных кислот в крови [39]. А поскольку концентрация лептина определяется энергетическим балансом организма, возможно, расход энергии сам по себе может быть регулирующим сигналом для производства лептина.

Есть данные, что длительные упражнения на выносливость, например, марафонский бег, снижают концентрацию лептина [36]. Снижение уровней лептина наблюдалось у мужчин и у женщин, которые занимались гимнастикой [37].

Однако, данные противоречивы: существует много работ, в которых на уровень лептина у мужчин не повлияли ни аэробные упражнения средней интенсивности, ни острые, ни хронические нагрузки [35]. При этом у женщин 12-недельные аэробные упражнения средней интенсивности снизили уровень лептина на 17,5% [38].

Возможно, разные ответы на тренировку у мужчин и женщин связаны с различиями в резистентности к инсулину. Не исключено, что более устойчивым к инсулину мужчинам может потребоваться больше времени и больше стимулов, чтобы снизить уровень лептина при помощи спортивных тренировок.
Практические выводы
1. Концентрация лептина в сыворотке отражает количество энергии, запасенной в жировой ткани, и зависит от возраста и пола человека.

С возрастом концентрация лептина в крови увеличивается и у мужчин, и у женщин. Это может привести к лептинорезистентности — состоянию, которое является фактором риска развития возраст-зависимых заболеваний.

2. Лептин — перспективный биомаркер возраст-зависимых заболеваний, поскольку уровни лептина в крови удобно определять при помощи ИФА.

Определение уровня лептина в крови помогает диагностировать метаболический синдром и болезнь Альцгеймера. Лептин как биомаркер подходит для дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы.

3. У лептина есть потенциал в качестве лекарственного препарата от остеопороза, болезни Альцгеймера, диабета.

4. Есть основания полагать, что женщины могут самостоятельно нормализовать уровень лептина при помощи умеренных физических нагрузок. Мужчинам из-за меньшей чувствительности к лептину могут потребоваться более интенсивные нагрузки.
Список литературы
  1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. «Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue». Nature 1994; 372: 425-32.
  2. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunos A, Stephens TW, Nyce MR. «Serum Immunoreactive- leptin concentrations in normal-weight and obese humans». N Engl J Med 1996; 334: 292-5.
  3. Lakho GR, Haq Z, Akber J, Chundrigar T, Qureshi MA. «Relationship between maternal and cord blood leptin levels in Pakistani subjects». Pak Paed J 2006; 30: 95-100.
  4. Lakho GR, Haq Z, Chundrigar T, Nazir K, Qureshi MA. «Cord blood Leptin levels in Pakistani newborns: relationship with birth weight, length and occipitofrontal circumference». J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 393-5.
  5. Ramachandran A, Snehalatha C, Vijay V, Satyavani K, Latha E, Haffner SM. «Plasma leptin in non-diabetic Asian Indians: association with abdominal adiposity». Diabet Med 1997; 14: 937-41.
  6. Haque Z, Ata-ur-Rahman. «Serum leptin levels in female patients with NIDDM». J Coll Physicians Surg Pak 2003; 13: 130-4.
  7. Teresa Gijón-Conde, Auxiliadora Graciani, Pilar Guallar-Castillón, M. Teresa Aguilera, Fernando Rodríguez-Artalejo, José R. Banegas «Leptin Reference Values and Cutoffs for Identifying Cardiometabolic Abnormalities in the Spanish Population», Rev Esp Cardiol. 2015;68:672-9 - Vol. 68 Num.08 DOI: 10.1016/j.rec.2014.08.015
  8. Ahsan Kazmi, Abdus Sattar, Rizwan Hashim, Shahida Parveen Khan, Mohammad Younus, Farooq Ahmed Khan «Serum Leptin values in the healthy obese and non-obese subjects of Rawalpindi». Journal of the Pakistan Medical Association. ISSN (Print): 0030-9982; ISSN (Linking): 0030-9982-L
  9. Teresa Gijón-Conde, Auxiliadora Graciani, Pilar Guallar-Castillón, M. Teresa Aguilera, Fernando Rodríguez-Artalejo, José R. Banegas «Leptin Reference Values and Cutoffs for Identifying Cardiometabolic Abnormalities in the Spanish Population». Rev Esp Cardiol. 2015;68:672-9 - Vol. 68 Num.08 DOI: 10.1016/j.rec.2014.08.015
  10. Faming Zhang, Yanyun Chen, Mark Heiman, Richard DiMarchi «Leptin: Structure, Function and Biology». Vitamins & Hormones, Volume 71, 2005, Pages 345-372. doi.org/10.1016/S0083-6729(05)71012-8
  11. Levy, J. R., and Stevens, W. (2001). «The effects of insulin, glucose, and pyruvate on the kinetics of leptin secretion». Endocrinology 142, 3558–3562.
  12. Leal‐Cerro, A., Soto, A., Martinez, M. A., Dieguez, C., and Casanueva, F. F. (2001). «Influence of cortisol status on leptin secretion». Pituitary 4, 111–116.
  13. Trayhurn, P., Hoggard, N., Mercer, J. G., and Rayner, D. V. (1999). «Leptin: Fundamental aspects».Int. J. Obes. Relat. Metabol. Disord. 23, 22–28.
  14. Cammisotto, P. G., and Bukowiecki, L. J. (2004). «Role of calcium in the secretion of leptin from white adipocytes». Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol. 26,26.
  15. Lee, G. H., Proenca, R., Montez, J. M., Carroll, K. M., Darvishzadeh, J. G., Lee, J. I., and Friedman, J. M. (1996). «Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice». Nature 379, 632–635.
  16. Bryson, J. M. (2000). «The future of leptin and leptin analogues in the treatment of obesity». Diabetes Obes. Metabol. 2, 83–89.
  17. William A. Banks «The blood–brain barrier as an endocrine tissue». Nature Reviews Endocrinology, 2019. doi.org/10.1038/s41574-019-0213-7
  18. Scott, M. M., Williams, K. W., Rossi, J., Lee, C. E. & Elmquist, J. K. «Leptin receptor expression in hindbrain Glp-1 neurons regulates food intake and energy balance in mice». Journal of Clinical Investigation 121, 2413–2421 (2011).
  19. Dodd, G. T. et al. «The thermogenic effect of leptin is dependent on a distinct population of prolactin-releasing peptide neurons in the dorsomedial hypothalamus». Cell Metab 20, 639–649 (2014).
  20. Minokoshi, Y., Haque, M. S. & Shimazu, T. «Microinjection of leptin into the ventromedial hypothalamus increases glucose uptake in peripheral tissues in rats». Diabetes 48, 287–291 (1999).
  21. Bonzon-Kulichenko, E. et al. «Central leptin regulates total ceramide content and sterol regulatory element binding protein-1C proteolytic maturation in rat white adipose tissue». Endocrinology 150, 169–178 (2009).
  22. Balthasar, N. et al. «Leptin receptor signaling in POMC neurons is required for normal body weight homeostasis». Neuron 42, 983–991 (2004).
  23. van de Wall, E. et al. «Collective and individual functions of leptin receptor modulated neurons controlling metabolism and ingestion». Endocrinology 149, 1773–1785 (2008).
  24. Shi, H. et al. «Sexually different actions of leptin in proopiomelanocortin neurons to regulate glucose homeostasis». Am J Physiol Endocrinol Metab 294, E630–639 (2008).
  25. Berglund, E. D. et al. «Direct leptin action on POMC neurons regulates glucose homeostasis and hepatic insulin sensitivity in mice». Journal of Clinical Investigation 122, 1000–1009 (2012).
  26. Hoggard N, Hunter L, Duncan JS, Williams LM, Trayhurn P, Mercer JG . «Leptin and leptin receptor mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta». Proc Natl Acad Sci USA 1997 94: 11073–11078.
  27. Hoggard N, Mercer JG, Rayner DV, Moar K, Trayhurn P, Williams LM . «Localization of leptin receptor mRNA splice variants in murine peripheral tissues by RT-PCR and in situ hybridisation». Biochem Biophys Res Commun 1997 232: 383–387.
  28. Spicer LJ, Francisco CC . «The adipose obese gene product, leptin: evidence of direct inhibitory role in ovarian function». Endocrinology 1997 138: 3374–3379.
  29. Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau J-P, Bortoluzzi M-N, Moizo L, Lehy T, Buerre-Millo M, Le Marchand-Brustel Y, Lewin MJM . «The stomach is a source of leptin». Nature 1998 394: 790–793.
  30. Wang J, Liu R, Hawkins M, Barzilai N, Rossetti L . «A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene expression in muscle and fat». Nature 1998 393: 684–688.
  31. Considine RV, Caro JF . «Leptin and the regulation of body weight». Int J Biochem Cell Biol 1997 11: 1255–1272.
  32. S Margetic, C Gazzola, GG Pegg & RA Hil l«Leptin: a review of its peripheral actions and interactions». International Journal of Obesity 26, 1407–1433 (2002)
  33. Kennedy A, Gettys TW, Watson, Wallace P, Ganaway E, Pan Q, Garvey WT . «The metabolic significance of leptin in humans; gender-based differences in relationship to adiposity, insulin sensitivity, and energy expenditure». J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 1293–1300.
  34. Saad MF, Damani S, Gingerich RL . «Sexual dimorphism in plasma leptin concentration». J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 579–584.
  35. Arner P . «Impact of exercise on adipose tissue metabolism in humans». Int J Obes Relat Metab Disord 1995 19: S18–S21.
  36. Landt M, Lawson GM, Helgeson JM, Davila-Roman VG, Laderson JH, Jaffe AS, Hickner RC . «Prolonged exercise decreases serum leptin concentrations» Metabolism 1997 46: 1109–1112.Return to ref 60 in article
  37. Weimann E, Blum WF, Witzel C, Schwidergall S, Bohles HJ . «Hypoleptinemia in female and male elite gymnasts». Eur J Clin Invest 1999 29: 853–860.
  38. Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, Tyndall GL, Midgette JB, Gavigan KE, Weidner ML, McCammon MR, Israel RG, Caro JF . «Gender dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans». Am J Physiol 1997 272: E562–E566.
  39. Fruhbeck G, Jebb SA, Prentice AM . «Leptin; physiology and pathophysiology». Clin Physiol 1998 18: 399–419.
  40. Grinspoon S, Gulick T, Askari H, Landt M, Lee K, Anderson E, Ma Z, Vignati L, Bowsher R, Herzog D, Klibanski A . «Serum leptin levels in women with anorexia nervosa». J Clin Endocrinol Metab 1996 81: 3861–3863.
  41. Deuschle M, Blum WF, Englaro P, Schweiger U, Weber B, Pflaum C-D, Heuser I . «Plasma leptin in depressed patients and healthy controls». Horm Metab Res 1996 28: 714–717.
  42. Devos R, Guisez Y, Van der Heyden J, White DW, Kalai M, Fountoulakis M, Plaetinck G . «Ligand-independent dimerisation of the extracellular domain of the leptin receptor and determination of the stoichiometry of leptin binding». J Biol Chem 1997 272: 18304–18310.
  43. White DW, Kuropatwinski KK, Devos R, Baumann H, Tartaglia LA . «Leptin receptor (OB-R) signaling. Cytoplasmic domain mutational analysis and evidence for receptor homo-oligomerization». J Biol Chem 1997 272: 4065–4071.
  44. White DW, Tartaglia LA . «Evidence for ligand-independent homo-oligomerisation of leptin receptor (OB-R) isoforms: a proposed mechanism permitting productive long-form signalling in the presence of excess short-form expression». J Cell Biochem 1999 73: 278–288.
  45. Ge Li , Linxin Xu , Yanglu Zhao, Lujiao Li, Junling Fu, Qian Zhang, Naishi Li, Xinhua Xiao, Changhong Li, Jie Mi, Shan Gao, Ming Li «Leptin-adiponectin imbalance as a marker of metabolic syndrome among Chinese children and adolescents: The BCAMS study». PLOS ONE, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0186222
  46. Sebastiano Andò & Stefania Catalano «The multifactorial role of leptin in driving the breast cancer microenvironment». Nature Reviews Endocrinology volume 8, pages 263–275 (2012)
  47. Iliana Tenvooren, Mónica Z. Jenks, Hamza Rashid, Katherine L. Cook, Joëlle K. Muhlemann, Christopher Sistrunk, Julia Holmes, Kevin Wang, Keith Bonin, Kurt Hodges, Hui-Wen Lo, Ayaz Shaikh, Ignacio G. Camarillo, Sophie A. Lelièvre, Victoria Seewaldt & Pierre-Alexandre Vidi «Elevated leptin disrupts epithelial polarity and promotes premalignant alterations in the mammary gland». Oncogene 38, 3855–3870 (2019)
  48. Cecilia Garofalo, Mariusz Koda, Sandra Cascio, Mariola Sulkowska, Luiza Kanczuga-Koda, Jolanta Golaszewska, Antonio Russo, Stanislaw Sulkowski and Eva Surmacz «Increased Expression of Leptin and the Leptin Receptor as a Marker of Breast Cancer Progression: Possible Role of Obesity-Related Stimuli». Human Cancer Biology, 2006. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1913
  49. Rayah S. Baban, Khawla A.K. Kasar, Isam N. Al-Karawi «Fasting Glucose to Leptin Ratio as a New Diagnostic Marker in Patients with Diabetes Mellitus», Oman Med J. 2010 Oct; 25(4): 269–275. doi: 10.5001/omj.2010.80
  50. Qin Zhuoa, Zhiqiang Wangb, Ping Fua, Jianhua Piaoa, Yuan Tiana, Jie Xua, Xiaoguang Yang «Comparison of adiponectin, leptin and leptin to adiponectin ratio as diagnostic marker for metabolic syndrome in older adults of Chinese major cities», Diabetes research and clinical practice, 2009. Volume 84, Issue 1, Pages 27–33. doi: 10.1016/j.diabres.2008.12.019
  51. Pei-Wei Tseng, Du-An Wu, Jia-Sian Hou, Bang-Gee Hsu «Leptin is an independent marker of metabolic syndrome in elderly adults with type 2 diabetes», Tzu Chi Medical Journal, 2017. Volume 29, Issue 2, Page : 109-114
  52. Ge Li , Linxin Xu , Yanglu Zhao, Lujiao Li, Junling Fu, Qian Zhang, Naishi Li, Xinhua Xiao, Changhong Li, Jie Mi, Shan Gao, Ming Li «Leptin-adiponectin imbalance as a marker of metabolic syndrome among Chinese children and adolescents: The BCAMS study». PLOS ONE, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0186222
  53. M. Kadri Colakoglu, E. B. Bostanci, Y. Ozdemir, T. Dalgic, E. Aksoy, I. Ozer, Y. Ozogul, V. Oter «Roles of adiponectin and leptin as diagnostic markers in pancreatic cancer», Bratislava Medical Journal Vol.118, No.7, p.394-398, 2017
  54. A. Saray, N. Vanis, S. Glavas, N. Zahiragic, R. Mesihovic «SUN-PP119: Leptin as a Diagnostic Marker of Cachexia Predict Survival in Pancreatic Cancer Patients», Clinical Nutrition, 2015Volume 34, Supplement 1, Page S67.
  55. Jane M. Johnston, William T. Hu, David W. Fardo, Steven J. Greco, George Perry, Thomas J. Montine, John Q. Trojanowski, Leslie M. Shaw, J. Wesson Ashford, Nikolaos Tezapsidis «Low Plasma Leptin in Cognitively Impaired ADNI Subjects: Gender Differences and Diagnostic and Therapeutic Potential». Current Alzheimer Research, 2014. Volume 11 , Issue 2. DOI : 10.2174/1567205010666131212114156
  56. Małgorzata Bednarska-Makaruk, Ałła Graban, Anna Wiśniewska, Wanda Łojkowska, Anna Bochyńska, Magdalena Gugała-Iwaniuk, Ksenia Sławińska, Agnieszka Ługowska, Danuta Ryglewicz, Hanna Wehr «Association of adiponectin, leptin and resistin with inflammatory markers and obesity in dementia». Biogerontology, 2017. Volume 18, Issue 4, pp 561–580
  57. Marta Vadacca, Domenico PE Margiotta, Luca Navarini & Antonella Afeltra «Leptin in immuno-rheumatological diseases». Cellular and Molecular Immunology volume 8, pages 203–212 (2011)
  58. Mehreen Lateef, Mukhtiar Baig and Abid Azhar «Serum Leptin and Bone Turnover Markers in Postmenopausal Osteoporosis». 2013, DOI: 10.5772/54527
  59. MA Morsy, MC Gu, JZ Zhao, DJ Holder, IT Rogers, WJ Pouch, SL Motzel, HJ Klein, SK Gupta, X Liang, MR Tota, CI Rosenblum & CT Caskey «Leptin gene therapy and daily protein administration: a comparative study in the ob/ob mouse». Gene Therapy 5, 8–18 (1998)
  60. Richard Lyle Londraville, Jeremy W. Prokop, Robert Joel Duff, Qin Liu, Matthew Tuttle «On the Molecular Evolution of Leptin, Leptin Receptor, and Endospanin». Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 58. doi: 10.3389/fendo.2017.00058
  61. Yiying Zhang, Ricardo Proenca, Margherita Maffei, Marisa Barone, Lori Leopold, Jeffrey M. Friedman «Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue». Nature 372, 425–432 (1994)
  62. Tadahide Kurokawa, Susumu Uji, Tohru Suzuki «Identification of cDNA coding for a homologue to mammalian leptin from pufferfish, Takifugu rubripes». Peptides, Volume 26, Issue 5, May 2005, Pages 745-750. doi: 10.1016/j.peptides.2004.12.017
  63. Erica J. Crespi, Robert J. Denver «Leptin (ob gene) of the South African clawed frog Xenopus laevis». Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 27; 103(26): 10092–10097. doi: 10.1073/pnas.0507519103
  64. Denver R.J., Bonett R.M., Boorse G.C. «Evolution of Leptin Structure and Function». Neuroendocrinology 2011;94:21–38. doi: 10.1159/000328435
  65. Carlota Recio, Borja Guerra, Miguel Guerra-Rodríguez, Haidée Aranda-Tavío, Patricia Martín-Rodríguez, Mercedes de Mirecki-Garrido, Yeray Brito-Casillas, José M. García-Castellano, Ana Estévez-Braun & Leandro Fernández-Pérez «Signal transducer and activator of transcription (STAT)-5: an opportunity for drug development in oncohematology». Oncogene (2019). doi: 10.1038/s41388-019-0752-3
  66. Theodore Kelesidis, M.D., Iosif Kelesidis, Sharon Chou, Christos S. Mantzoros «Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications». Ann Intern Med. 2010 Jan 19; 152(2): 93–100. doi: 10.1059/0003-4819-152-2-201001190-00008
comments powered by HyperComments