Диагностика старения
Маркер повреждения днк и окислительного стресса
8-oxo-dGn

Маркер повреждения днк и окислительного стресса

Как известно, в состав молекулы ДНК (нашего генетического кода) входят азотистые основания: гуанин, тимин, аденин и цитозин. ДНК в процессе жизнедеятельности организма постоянно подвергается действию окислительного стресса. С возрастом из-за окислительного стресса в ДНК накапливаются изменения, называемые мутациями. Так, сотрудники Университета Ливерпуля (Великобритания) в 2011 году пришли к заключению, что накопление повреждений ДНК с возрастом является одной из основных причин старения [319].

Поскольку гуанин обладает самым низким среди природных азотистых оснований потенциалом ионизации (то есть легче остальных образует ионы), то он наиболее подвержен таким повреждениям. Это дает возможность использовать 8-оксо-2′-дезоксигуанозин как маркер повреждения ДНК, а следовательно, и старения [320]. Канадскими учеными в 2003 году было показано, что люди с синдромом Вернера (прогерией взрослых), которые быстро стареют, имеют дефицит PARP1 (ядерного фермента, отвечающего за восстановление структуры ДНК) и более высокое значение маркера повреждения ДНК 8-oxo-dGn. Такие люди могут состариться буквально за 2 года, внешние проявления этого можно видеть на фотографиях одного и того же человека в возрасте 24 и 26 лет (рис. 58) [321].

Активность ядерного фермента PARP1, связывающегося с участками разрыва ДНК и «ремонтирующего» ее, возрастает в 500 раз и более. Показано, что мыши с дефицитом PARP1 живут гораздо меньше, поскольку ДНК у них быстрее необратимо разрушается [320].

Французские ученые еще в 1998 году показали, что в лимфобластах долгожителей (100 лет и старше), наоборот, значительно выше активность PARP1, чем в клеточных линиях молодых людей (от 20 до 70 лет). То есть чем выше уровень фермента, восстанавливающего ДНК, тем больше продолжительность жизни [322].В клетках людей в возрасте от 69 до 75 лет содержание PARP1 и PARP2 уменьшается в 2 раза по сравнению с людьми в возрасте от 19 до 26 лет. Окислительное повреждение ДНК влияет на процесс старения и некоторые его проявления, такие как укорочение теломер и репликативное старение. PARP участвует во многих молекулярных и клеточных процессах, включая опознавание повреждений и восстановление ДНК, модификацию хроматина, транскрипцию и механизмы гибели клеток. Исследования показали, что в клетках здоровых долгожителей способность к восстановлению поврежденной окислительным стрессом ДНК и уровень экспрессии генов PARP были примерно одинаковыми, а у пожилых людей, страдающих заболеваниями, связанными со старением, эти показатели были значительно снижены. Данные говорят о том, что эти эпигенетические модификации важны в регуляции процессов старения у людей и они, скорее всего, сохраняются у здоровых долгожителей [323].

Связь более высокого уровня PARP1 в лейкоцитах с более высокой максимальной продолжительностью жизни наблюдается не только в рамках одного вида. Чем выше в среднем уровень PARP1 у млекопитающих одного вида, тем дольше у данного вида продолжительность жизни (рис. 60) [321].

...