Дорожная карта исследований, направленных на увеличение продолжительности жизни человека

— определить поиск путей остановки и обращения вспять биологического старения человека. Все исследования и разработки, поддерживаемые Дорожной картой, должны приближать достижении этой цели. Поскольку биологическое старение — это комплексный феномен, в данном документе рассматривается максимально широкий спектр фундаментальных исследований и прикладных разработок в области старения и омоложения организма, направленных на изучение:

• молекулярных механизмов старения и омоложения;
  
• старения отдельных тканей, органов и систем организма, и поиск механизмов их омоложения;
  
• популяционных исследований старения и омоложения;
  
• системных механизмов старения и омоложения;
  
• борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями, являющимися основными причинами смерти человека;
  
• приборно-технологических методов омоложения и сохранения жизни;
  
• формирования клинической практики борьбы со старением.
  

Под молекулярными механизмами старения понимается ряд биологических процессов, которые приводят к возраст-зависимому накоплению дисфункций клеток, тканей и органов, и блокирование которых приводит к замедлению старения и омоложению клеток. В частности, к молекулярным механизмам старения относится:

1. Дестабилизация генома клеток;
   
2. Сокращение хромосомных теломер (концевых участков хромосом);
   
3. Возникновение ассоциированных со старением эпигенетических модификаций хроматина;
   
4. Нарушения протеостаза;
   
5. Дисфункция митохондрий;
   
6. Увеличение количества сенесцентных (дряхлых) клеток;
   
7. Потеря чувствительности клеток к питательным веществам;
   
8. Истощение количества стволовых клеток;
   
9. Старение межклеточного матрикса, возникновение белковых сшивок, нарушение межклеточного сигналинга.
   
   

В "Дорожной карте" предлагаются исследования, направленные на изучение механизмов старения и разработку лекарств, блокирующих молекулярные механизмы старения и способствующих омоложению организма.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение механизмов возраст-зависимого изменения работы систем репарации, возникновения дефектов ядерной архитектуры (ламинопатии), усиления транспозонного мутагенеза, влияния соматического мутагенеза на работу клеток; изучение высокопропускных методов оценки интенсивности соматического мутагенеза и выявления клеток с поврежденным геномом; изучение влияния экологических факторов на дестабилизацию генома клеток; выявление молекулярных механизмов повышенной стабильности генома у долгоживущих видов, в том числе голого землекопа, ночницы Брандта, синего кита и тому подобных животных; изучение способов избирательной терапевтической активации отдельных путей репарации, например, индукции репарации путем гомологичной рекомбинации; изучение методов удаления репарационных шрамов, выраженных в активации репарационных систем при отсутствии повреждения ДНК.

Развитие генотерапевтических подходов к лечению болезней, вызванных дестабилизацией генома и нарушением работ систем репарации, в частности, прогерий, например, синдром Вернера, синдром Блума, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, синдром Коккейна синдром Секкеля. Проведение клинических испытаний генотерапий онкологических заболеваний, а также терапий, осуществляющих превентивное удаление клеток с мутациями в онкогенах.

Развитие подходов к терапии возраст-зависимой дестабилизации генома, в частности, к индуцибельному усилению активности систем репарации ДНК, а также разработка подходов, препятствующих накоплению повреждений ДНК in vivo и in vitro, в особенности, возникающих при делениях клеток. Разработка молекул радиопротекторов и антимутагенов.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, выявление реального вклада сокращения теломер в старение человека, путей реактивации теломеразной активности у клеток различных тканей и органов, сравнительное изучение концевых участков хромосом у особей различных видов и фенотипов, выявление причин ускоренного сокращения теломер.

Клинические исследования роли теломер в формировании патологий и заболеваний, выявление болезней, вызванных сокращением теломер, изучение клинических последствий генной терапии теломеразой у людей.

Возможные подходы к терапии сокращения теломер: фармакологические и генотерапевтические способы реактивации теломеразы in vivo, пересадка клеток с удлиненными или более защищенными теломерными участками.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение динамики возникновения эпигенетических модификаций ДНК и гистонов в разных типах клеток и тканей, в разных возрастах, в норме и патологии; понимание взаимосвязи данных модификаций с функциональным состоянием клеток, тканей и органов; выявление патологических эпигенетических паттернов и путей, связанных с восстановлением эпигенетического состояния хроматина, связанного с молодостью и здоровьем. Роль сиртуинов и других гистон-модифицирующих ферментов в долголетии. Влияние факторов, влияющих на изменение метилирования ДНК, архитектуры хроматина, синтеза некодирующей РНК и изменения паттернов транскрипции на долголетие; изучение возрастной динамики транскриптомных изменений в разных тканях и органах, поиск путей стабилизации транскриптомного профиля. Изучение эпигенетических часов старения, в частности, на уровне разных органов, с учетом популяционных особенностей человека. Изучение факторов эпигенетического репрограмирования клеток.

Клинические исследования роли эпигенетических модификаций хроматина в формировании патологий и возраст-зависимых заболеваний, изучение вклада эпигенетических факторов в онкогенез.

Разработка эпигенетических терапий старения.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение динамики изменения протеома клеток различных тканей при старении и в случае возникновения возрастных патологий; понимание взаимосвязи протеомных изменений с функциональным состоянием клеток, тканей и органов; изучение роли факторов протеотоксичности в старении, в том числе, изучение путей теплового шока, эндоплазматического стресса и окислительного стресса. Изучение путей регуляции и активации аутафагии, протеасомной деградации, шаперон-опосредованной защиты и рефолдинга белков. Изучение роли белковых агрегатов в старении, а также путей индуцированной деградации агрегированных белков.

Исследование роли активации факторов стрессоустойчивости, в том числе транскрипционных факторов FOXO на протеостаз и продолжительность жизни. Поиск фармакологических индукторов аутафогии и протеасомной деградации поврежденных белков.

Исследования состояния протеома у больных различными возраст-зависимыми заболеваниями.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение возраст-зависимых нарушений, возникающих в митохондриях клеток разных типов и разных тканей; исследование роли свободных радикалов и антиоксидантных систем в поддержании гомеостаза клеток, повреждении клеток и клеточном старении; поиск взаимосвязи стресса, активных форм кислорода и пролиферации клеток; исследование дисфункций митохондрий, не связанных со свободными радикалами, в частности, дестабилизация генома митохондрий, нарушения взаимосвязи митохондрий с другими органеллами клеток, митохондриально-индуцированное воспаление, пермеабилизация мембраны митохондрий при стрессе, нарушение биоэнергетики митохондрий, нарушения при делении митохондрий, нарушение кальциевого сигналинга и митохондриально-индуцированный апоптоз; изучение баланса слияния и фрагментации митохондрий при различных физиологических состояниях, роли белков митофузинов; поиск путей омоложения митохондрий, приводящих к увеличению продолжительности жизни, в частности активация митофагии, митогормезис, разобщение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Разработка генной терапии митохондрий, в частности, направленной на стимуляцию митохондриогенеза через активацию гена PGC-1. Изучение подходов к омоложению митохондрий, выращиванию митохондрий ex vivo, доставке митохондрий в клетки и пересадке митохондрий.

Исследования вклада митохондрий в формирование патологий и возраст-зависимых заболеваний.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение механизмов формирования сенесцентных (дряхлых) клеток, например, арест клеточного цикла, повреждения генома, активация генов-супрессоров опухолевого роста INK4a и p53, регенерация тканей после ранений; поиск новых маркеров сенесцентности и предшествующих сенецсентности состояний; изучение вклада сенесцентных клеток и секретируемых ими факторов в старание и формирование патологий; изучение взаимосвязи сенесцентности, онкогенеза и нарушений иммунной функции; изучение тканевой и органной специфики сенесцентности, поиск путей уничтожения сенесцентных клеток сенолитическими терапиями, разработка терапевтических агентов, возвращающих стволовые и дифференцированные клетки из сенесцентного в нормальное состояние.

Клинические исследования роли сенолитических терапий в предотвращении патологий и увеличении продолжительности жизни, выявление болезней и патологий, вызванных сенесцентными клетками, изучение генотерапевтических методов очищения организма от сенесцентных клеток и омоложения сенесцентных клеток.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение роли катаболического и анаболического сигналинга в старении и долголетии; возрастной динамики активности соматотропной оси, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста, инсулина, а также внутриклеточных процессов реагирования на эти гормоны в разных тканях у людей различных возрастов и при различных физиологических состояниях; изучение нарушений в молекулярных путях распознавания питательных веществ как фактора старения и индуктора возраст-зависимых заболеваний; изучение механизмов увеличения продолжительности жизни и продолжительности здоровой жизни при ограничении питательных веществ у млекопитающих; изучение вклада внутриклеточных факторов, участвующих в распознавании питательных веществ, например, mTOR, AMPK и НАД⁺, в качестве мишеней потенциальных терапий старения и возраст-зависимых заболеваний.

Клинические исследования терапий, подавляющих пути инсулиноподобного фактора роста и инсулиновый сигналинг, в частности, изучение рапамицина и метформина для предотвращения возраст-зависимых патологий и продления жизни. Клинические испытания различных диет, в том числе средиземноморской диеты и диеты, имитирующей голодание, а также исследования влияния периодического голодания на изменения биомаркеров старения и частоту возникновения возраст-зависимых заболеваний. Изучение роли быстрых углеводов на вероятность развития патологий старения и на пути компенсации инсулиновых выбросов в ответ на употребление быстрых углеводов.

Исследование людей с врожденными нарушениями систем чувствительности к питательным веществам, а также больных диабетом второго типа. Изучение новых подходов к нормализации чувствительности к питательным веществам и контроля клеточного роста, в том числе методами генной терапии.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности, изучение и фенотипическое описание стволовых клеток (СК) различных тканей и органов; изучение механизмов самоподдержания пула СК, удержания их в состоянии покоя; изучение взаимодействия СК и ниши, изучение структуры ниш стволовых клеток различных тканей, а также особенностей возраст-зависомого изменения ниш СК различных тканей, создание искусственных ниш размножения стволовых клеток; изучение факторов, влияющих на возраст-зависимое истощение количества СК, например, гибель СК, арест клеточного цикла СК, переход СК в состояние сенесценса, ухода СК в дифференцировку; изучение феномена накопления СК с одновременной потерей у них способности к дифференцировке; изучение влияния известных молекулярных путей старения на функционирование СК, в частности мутагенеза, эпигенетических модификаций, воспаления и потери чувствительности к питательным веществам; изучение фактпутейоров омоложения СК, в частности, возвращения их из сенесцентного состояния в стволовое, генотерапевтическое блокирование специфических путей старения СК in vivo и ex vivo; изучение путей размножения стволовых клеток ex vivo без потери стволовости и возможности дифференцировки в характерные для них клеточные популяции; изучение потенциала криосохранения и биобанкирования аутологичных СК; изучение механизмов создания тканей и органов из индуцированных плюрипотентных СК.

Изучение терапевтических эффектов инъекций различных типов стволовых клеток, в том числе аутологичных мезенхимных стволовых клеток, гемопоэтических стволовых клеток, мышечных стволовых клеток. Развитие клинической практики использования СК для регенеративной медицины. Введение в клиническую практику использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, создание коллекций гомозиготных клеточных образцов по HLA антигенам.

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:

• изучение влияния возрастных изменений межклеточного вещества на функционирование клеток и тканей, а также на возникновение патологий и возраст-зависимых болезней;
  
• изучение роли матрикса в межклеточном сигналинге;
  
• изучение возраст-зависимых изменений везикулярного и экзосомного транспорта в различных тканях;
  
• разработка новых терапевтических агентов, доставляемых в везикулах и экзосомах;
  
• изучение путей терапевтического удаления гликированных и поврежденных белков матрикса, в том числе коллагенов, эластинов, аггреканов и кресталлина;
  
• разработка малых терапевтических молекул — обладающих специфической активностью по расщеплению отдельных типов поперечных сшивок белков матрикса или удалению белков матрикса, содержащих сшивки;
  
• изучение механизмов активации внутриорганизменного синтеза новых белков матрикса и удаления поврежденных белков;
  
• выявление роли гиалоурановых кислот в долголетии организма и защите от опухолеобразования;
  
• изучение роли матрикса в формировании ниш стволовых клеток; изучение молекулярных путей влияния острого и хронического воспаления на функционирование клеток и структуру матрикса различных тканей;
  
• изучение молекулярных механизмов возникновения фиброза, поиск путей регенерации тканей без возникновения фиброзных образований, поиск терапевтических способов замещения фиброзных образований на функциональную ткань соответствующего органа;
  
• изучение молекулярных путей возраст-зависимой потери эластичности сосудов, эпидермиса и других тканей;
  
• поиск биомаркеров для оценки степени возраст-зависимой поврежденности межклеточного матрикса и выявление рисков развития возраст-зависимых патологий в зависимости от этих рисков.
  
  

Проведение клинических исследований диет с низким содержанием конечных продуктов гликирования на биомаркеры биологического возраста и показатели здоровья; изучение влияния существующих косметологических терапий на вероятность возникновения возрастных патологий, развитие новых подходов к омоложению кожи; клинические испытания фармакологических ингибиторов гиалуронидазы, матриксных металлопротеиназ, а также фармакологических молекул расщепляющих поперечные сшивки белков матрикса, например, алгебриума, для предотвращения возникновения возраст-зависимых патологий и оценки биомаркеров старения.

В рамках данной "Дорожной карты" биологических исследований на модельных объектах приоритет получают фундаментальные и прикладные проекты по изучению и блокированию молекулярных механизмов старения, перечисленных в п. 2.1.1–2.1.9. В случае выполнения следующих параметров, повышается оценка значимости проекта:

2.2.1. В случае изучения механизмов старения на клеточных линиях рекомендуется включать в проект дополнительные эксперименты по проверке существования обнаруженных механизмов на модельных животных.

2.2.2. В случае использования модельных животных приоритет отдается исследованиям интервенций, способных увеличивать продолжительность жизни животных.

2.2.3. Исследования на моделях млекопитающих считаются более релевантными, по сравнению с исследованиями на животных других классов.

2.2.4. Приоритет отдается исследованиям, в рамках которых интервенции направлены на увеличение продолжительности жизни взрослых и старых животных.

2.2.5. В случае разработки генетически мутантных линий животных, являющихся моделями возраст-зависимых патологий и заболеваний, рекомендуется использовать индуцибильные промоторы, позволяющие осуществлять манифестацию мутации в выбранном возрасте и выбранном диапазоне тканей и органов.

2.2.6. При разработке клинических подходов к терапии отдельных возраст-зависимых патологий рекомендуется проводить исследования как на линиях мышей или крыс, являющихся генетическими моделями данной патологии, так и на старых животных, у которых данная патология проявляется с возрастом.

В организме человека известны специфические пути старения, характерные для отдельных тканей и органов, и приводящие к патологии как самих тканей, органов и соответствующих систем органов, так и организма в целом. Задача "Дорожной карты" — это поддержка исследований механизмов старения различных органов и тканей; а также поиск путей предотвращения возрастных болезней отдельных органов и препятствования возникновению специфических возраст-зависимых нарушений за счет блокирования механизмов старения, характерных для отдельного органа или ткани.

Целью всех исследуемых интервенций, в конечном счете, должна стать разработка терапий, способствующих регенерации и омоложению отдельных тканей и органов, снижению вероятности смерти организма от патологий отдельной ткани или органа. При этом задачей "Дорожной карты" является поиск инструментов противодействия старению и сохранению функционирования головного мозга и нервной системы в целом, а также остальных регуляторных систем: эндокринной и иммунной системы.

Также "Дорожная карта" определяет исследования, направленные на изучение механизмов старения и поиска путей сохранения функций и омоложения тканей и органов всех других периферических систем человека: дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой, опорно-двигательной, сенсорной и покровной системы. Отдельным направлением исследований является изучения влияние микробиома на старение организма.

К медико-биологическим направлениям исследований головного мозга относятся, в частности:

• классификация и изучение механизмов возникновения возраст-зависимых нарушений, происходящих в различных типах клеток и межклеточного вещества головного мозга и приводящих к ухудшению выполнения когнитивных функций и развитию нейродегенеративных заболеваний;
  
• изучение интервенций, приводящих к долгосрочному усилению когнитивных функций у взрослых людей и предотвращению ухудшения когнитивных функций при старении;
  
• изучение роли молекулярных механизмов старения в формировании возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз;
  
• разработка новых методов нейропротекции при повреждении нервной системы иммунными клетками, в частности при гемморагическом и ишемическом инсульте;
  
• изучение механизмов предотвращения рисков и лечения возраст-зависимых болезней головного мозга, в том числе инсультов и нейродегенеративных деменций за счет терапии молекулярных механизмов старения в тканях головного мозга;
  
• изучение природы возникновения амилоидов и прионов в головном мозге и пути их удаления;
  
• изучение новых средств направленной доставки лекарственных агентов, например, наночастиц, генотерапевтических конструкций и микровезикул, в головной мозг и отдельные зоны головного мозга, в том числе в случае необходимости преодоления гематоэнцефалического барьера;
  
• изучение специфических особенностей функционирования нейронов, обусловленных длинной продолжительностью жизни этих клеток;
  
• изучение механизмов ассоциированного со старением снижения нейрогенеза, разрушения цепей нервных контактов, накопления микрофибриллярных клубков;
• изучение роли микроглии в функционировании и старении нейронов;
• исследование новых возможностей по сшиванию разорванных нейронов, в том числе периферической нервной системы;
  
• изучение причин гибели нейронов, приводящих к ассоциированному со старением уменьшению массы отделов мозга, например гиппокампа и коры полушарий;
  
• разработка инструментов по созданию и вживлению новых нейронов, а также по разветвлению системы дендритных отростков, компенсирующих поврежденные нейронные связи, в том числе длинных нейронов, иннервирующих отдаленные участки тела;
  
• изучение регуляции пролиферации предшественников нейронов и выявление роли пролиферирующих клеток в старении;
  
• изучение механизмов индукции процессов синаптической пластичности нейронов и поиска терапевтических индукторов процессов синапсогенеза;
  
• изучение новых подходов к сохранению целостности белого вещества и дендритных взаимосвязей;
  
• подтверждение роли известных молекулярных механизмов старения для нервной ткани и поиск новых механизмов старения, специфических для нервной системы.
  
  

К исследованиям головного мозга, связанным с криобиологией, относятся, в том числе: изучение методов заморозки головного мозга для последующего хранения в сверхнизких температурах и приводящих к минимизации разрушения клеток мозга, а также максимизирующих вероятность сохранение структуры коннектома и жизнеспособности клеток при разморозке.

К исследованиям головного мозга, связанным с психологическим функционированием и теорией информации, относятся, в частности:

• исследования по выявлению внутринейронных факторов, факторов действующих на уровне клеток головного мозга и их межклеточных контактов, факторов действующих на уровне зон мозга, коннектома и архитектуры нейронных сетей, формирующих личность и идентичность человека, в частности, его способность к самоощущению, переживанию чувств, воображению, использованию речи и символических конструкций, творческих способностей, а также способностей решать сложные задачи;
  
• исследования по расшифровке информации, получаемой методами фиксации активности нейронов, например, функциональной магнитно-резонансной томографии и энцефалографии;
  
• исследования формирования путей прямой и широкополосной передачи данных от нервной системы к компьютеру, и от компьютера к головному мозгу;
  
• исследования по созданию нейроинтерфесов и носимых гаджетов нового поколения, позволяющих считывать активность отдельных областей коры мозга, вплоть до отдельных нейронов. Исследования по моделированию активности мозга человека в зависимости от заданных параметров трехмерной структуры нейронов, на основе данных, полученных в результате сканирования мозга. Создание мыслительных систем, основанных на нейробиологическом объединении потенциала мышления нервных систем отдельных людей.
  

К медико-биологическим направлениям исследований эндокринной системы, которую также можно рассматривать, как единую нейроэндокринную систему, относят в частности:

• рассмотрение возрастной динамики функционирования и механизмов развития возраст-зависимых нарушений различных эндокринных желез, в том числе, тимуса, надпочечников, щитовидной и паращитовидной желез, островков лангерганса, нейрожелез эпифиза и гипоталамо-гипофизарной системы;
  
• изучение функций гормонов в поддержании гомеостаза и изучение причин изменения концентрации секретируемых гормонов при старении, в частности, мелатонина, гормона роста, половых гормонов;
  
• изучение терапевтических путей восстановления чувствительности клеток к гормонам, в частности терапия инсулинорезистентности;
  
• изучение взаимосвязи состояния нейроэндокринной системы и гормонального гомеостаза в возрастных изменениях психологического состояния, в частности изучение механизмов возникновения старческой депрессии, ассоциированного со старением снижения познавательной способности, падения физической активности и работоспособности.
  
• изучение влияния заместительных гормональных терапий на продолжительность жизни и состояние здоровья организма;
  
• изучение терапевтических подходов восстановления функций отдельных эндокринных желез, в частности, блокирование хронического воспаления гипоталамо-гипофиза, блокирование индуцированной старением кальцификации шишковидной железы.
  
  

К исследованиям в данной области также относятся изучение роли системных регуляторных факторов в процессах старения, в частности, стресс-ответа и механизмов поддержания циркадных ритмов. Изучение влияния стресса на возникновение возрастных патологий, оценка уровня стрессированности организма, особенностей функционирования клеток различных тканей и органов при гиперактивности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, изучение механизмов взаимосвязи стресса и канцерогенеза. Выявление роли дисбаланса циркадных ритмов на старение и формирование возраст-зависимых патологий. Изучение системных регуляторных механизмов старения с использованием модели разновозрастного парабиоза, и выявление факторов, стимулирующих старение или приводящих к омоложению. Изучение регенеративных механизмов, происходящих во время сна. Разработка терапий старения на основе выявленных системных регуляторных факторов.

К медико-биологическим направлениям исследований иммунной системы относят, в частности:

• изучение причин снижения сопротивляемости организма вирусным и бактериальным инфекциям с возрастом, изучение вклада старения в развитие аутоиммунных заболеваний и поиск терапий, восстанавливающих функции иммунной системы;
  
• исследования старения центральных органов иммунитета – костного мозга и тимуса, а также старения селезенки, лимфатических узлов и отдельных типов иммунных клеток, делокализованных по всему организму;
  
• изучение механизмов старения гемопоэтических стволовых клеток, их возрастной элиминации и дисфункции, в частности, снижения доли продукции лимфоидных клеток, уменьшения числа B-клеток и наивных Т-клеток;
  
• изучение влияния старения на способность миграции гемопоэтических стволовых клеток и реинициации ими гемопоэза, изучение причин моноклонального гемопоэза у пожилых людей;
  
• поиск терапий омоложения гемопоэтических стволовых клеток, изучение механизмов культивирования гемопоэтических стволовых клеток in vitro без потери стволовых свойств и введения аутологичных стволовых клеток без использования химиотерапевтического прекондиционирования;
  
• изучение причин инволюции тимуса и поиск терапий, направленных на реинициацию тимопоэза и увеличение доли коркового и мозгового вещества тимуса;
  
• разработка терапий повышения эффективности клеточного и гуморального иммунитета у пожилых людей;
  
• изучение влияния старения на способность иммунной системы препятствовать росту опухолевых клеток и поиск терапий, восстанавливающих противоопухолевую защиту;
  
• изучение возраст-зависимой регуляции воспалительных процессов, и поиск терапий, препятствующих хроническому воспалению различных органов и тканей;
  
• изучение цитокинов воспаления, а также провоспалительных белков, например, С-реактивного белка и факторов некроза опухоли, как биомаркеров состояния здоровья человека и элементов клеточных механизмов, регулирующих стабильность уровней продукции цитокинов.
  

К медико-биологическим направлениям исследований периферических систем относят широкий диапазон исследований, направленных на изучение специфических особенностей старения дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой, опорно-двигательной, сенсорной и покровной систем. Направления исследований должны способствовать созданию терапий специфических патологий отдельных органов и тканей различных систем, вызванных старением, в частности:

• для дыхательной системы: связанные со старением атрофия легких, идиопатический легочный фиброз, дистрофия верхних дыхательных путей и уменьшение альвеолярной поверхности;
  
• для сердечно-сосудистой системы: связанные со старением ремоделирование сердца и кровеносных сосудов, в частности, атрофия сердечных мышц, кальцификация и профиброзные изменения, потеря эластичности, развитие атеросклеротических процессов, протромботические изменения крови, повышение артериального давления;
  
• для пищеварительной системы: связанные со старением пищевые и метаболические заболевания, дистрофия желудочно-кишечного тракта, жировые изменения печени, хроническое пассивное застойное поражение печени;
  
• для мочеполовой системы: связанные со старением гипертоническое заболевание почек, почечная дистрофия и атрофия, прогрессирующая гиперактивность мочевого пузыря, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, гиперплазия предстательной железы и гипофункция яичек у мужчин, менопауза и связанные с ней метаболические нарушения у женщин;
  
• для опорно-двигательной системы: связанные со старением хрупкость, снижение костной массы, остеопороз, ревматоидный артрит, остеомаляция, митохондриальные миопатии, мышечная слабость;
  
• для сенсорной системы: связанные со старением дистрофии глаза, дегенерация желтого пятна и заднего полюса, уменьшение размера зрачка, заднее отделение стекловидного тела, снижение качества и количества продукции мейбума, дистрофии уха и сосцевидного отростка, нарушения вестибулярной системы, снижение остроты обоняния;
• для покровной системы: связанные со старением дистрофия и атрофия кожи, потеря эластичности кожи, выпадение волос по мужскому типу, поседение.

К медико-биологическим направлениям исследований микробиома относят, в частности:

• изучение видового разнообразия симбиотических бактерий человека и возрастные особенности их изменения,
  
• исследования механизмов взаимодействия микробиотических бактерий и клеток организма,
  
• изучение сигнальных молекул, вырабатываемых микробиомом кишечника и изучение их вклада в индукцию процессов хронического воспаления, ожирения, и возникновение возраст-зависимых патологий;
  
• изучение особенностей микробиома долгожителей;
  
• исследование влияния различных диет на изменение микробиомного состава кишечника;
  
• разработка методов изменения состава кишечной микробиоты и заселения в кишечник новых штаммов симбио-бактерий;
  
• исследование влияния пробиотических добавок на характеристики здоровья и проверка их потенциальных геропротекторных свойств;
  
• создание модельных систем, в которых генетически измененные симбиотические организмы регулировали бы продолжительность жизни организма-хозяина, выделяя геропротекторные и регуляторные вещества, в частности, в ответ на изменение физиологического состояния организма-хозяина;
  
• изучение вклада микробиома в развитие возраст-зависимых заболеваний, в том числе атеросклероза, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, и исследование возможности изменения состава микробиоты в качестве терапевтического воздействия;
  
• разработка подходов по использованию бактерий как средств доставки терапевтических молекул, в том числе для терапии генетическими конструкциями и интерферирующими РНК.
  

Фонд поддерживает исследования старения на уровне популяций, в том числе:

• анализ динамики смертности от возраст-зависимых причин в различных странах и популяциях;
  
• исследования, выявляющие популяционные факторы долголетия, в том числе экологические и генетические факторы;
  
• исследования взаимосвязи развития различных возраст-зависимых заболеваний с особенностями образа жизни, в том числе рациона питания, активности, рода трудовой деятельности;
  
• сравнительные исследования воздействия терапий различных возраст-зависимых заболеваний на представителей разных популяций;
  
• исследования генетических особенностей долгожителей;
  
• изучения факторов, увеличивающих продолжительность жизни у представителей разных популяций;
  
• наблюдательные исследования влияния биологически-активных добавок и фармакологических медикаментов на частоту возникновения возраст-зависимых заболеваний и смертность, а также изменение биомаркеров.
  

Под системными механизмами старения понимаются патологические процессы, параллельно воздействующие на многие отделы организма и приводящие к проявлению признаков старения, а также кумулятивное взаимодействие этих процессов, приводящее к экспоненциальной скорости накопления ошибок и смертности при старении. Изучение системных механизмов омоложения использует знания о системных механизмах старения и направлено на одновременное подавление многих отдельных механизмов старения.

Применение подобного подход требует существенного наращивания базы знаний о протекании биологических процессов в целом и разработки новых биоинформатических и автоматизированных подходов к анализу и моделированию биологических процессов. В рамках создания системных подходов к омоложению Фонд поддерживает разработки по следующим направлениям:

Создание биолого-фармацевтических баз данных и атласов. Систематизированные данные могут опираться на «омиксную» биологию и содержать коллекции геномов, транскриптомов, протеомов, метаболомов различных тканей и органов людей в зависимости от возраста, состояния здоровья, образа жизни, заболеваний в анамнезе и характеристик биомаркеров человека.

Проекты могут быть сосредоточены на систематизации данных о протекании внутриклеточных процессов, в частности, о белок-белковых взаимодействиях, о составе малых молекул в цитоплазме клеток, о липидном составе мембран митохондрий, о пост-транскрипционных модификациях и межклеточных процессах, в частности о характеристиках сигнальных молекул клеток различных тканей.

Проекты могут быть направлены на создание клеточных атласов, отражающих различия количества и функциональных состояний разных типов клеток, оцениваемые, в частности по поверхностным мембранным маркерам или характеристикам внутриклеточных компонентов, в норме и патологии. Проекты могут сосредотачиваться на создании баз данных и компьютерных программ для систематизации знаний об изменении содержания компонентов различных тканей, например, крови, при различных физиологических состояниях и заболеваниях, что в свою очередь должно приводить к созданию и совершенствованию панелей биомаркеров.

Важными направлениями исследований являются создание и систематизация биомаркеров крови и данных «омиксной» биологии, полученных в результате воздействия на людей различными фармацевтическими агентами; а также создание баз данных известных генов, малых молекул или белков различных тканей и клеток, участвующих в старении и долголетии.

Создание компьютерных программ, анализирующих биологические данные из научных статей, клинических испытаний и баз данных. Разработка данных программ может быть направлена на

• более глубокое понимание биологических процессов, в частности, на предсказание третичной структуры белков по аминокислотной последовательности и структур лигандов, взаимодействующих с рецепторами;
  
• создание биоинформатических инструментов анализа и оптимизацию данных «омиксной» биологии, в частности, на обобщение транскриптомных, протеомных или метаболомных данных с целью облегчения использования данной информации при исследованиях, формулировании клинических рекомендаций и разработке новых терапевтических подходов;
  
• создание симуляторов, предсказывающих свойства терапевтических молекул, в том числе, на основе ДНК и РНК;
  
• создание симуляторов, позволяющих моделировать средства направленной доставки, в том числе на основе вирусов и экзосом, в различные органы, ткани, и взаимодействующие с различными типами клеток и рецепторов;
  
• ррешение медицинских задач, в частности, на машинный анализ рентгеновских снимков и томограмм, гистологических срезов и нейрофизиологических характеристик;
  
• ооблегчение визуализации медицинских параметров пациента и формулирование индивидуальных рекомендаций, в частности, могут быть разработаны системы скрининга и анализа текущих биомаркеров человека и таких индивидуальных данных, как история болезней, применяемые фармакологические препараты, генетические особенности и образ жизни;
  
• определение вероятности возникновения различных возраст-зависимых заболеваний, а также создание часов биологического возраста в зависимости от динамики изменения биомаркеров и имеющихся данных о генетических и физиологических особенностях человека.
  
  

Кроме того, в рамках анализа и систематизации биологических данных Фонд поддерживает проведение и написание мета-анализов и систематических обзоров, посвященных клиническим и биологическим исследованиям молекулярных механизмов старения, а также изучению особенностей старения отдельных тканей, органов и систем организма, и поиску механизмов их омоложения.

"Дорожная карта" поддерживает разработку и внедрение новых подходов, направленных на превентивную терапию и лечение возраст-зависимых заболеваний, в основу которых положены знания о молекулярных механизмах старения и особенностях старения отдельных тканей, органов и систем организма. Подобные терапевтические подходы в случае их изучения на доклинической стадии должны опираться на рекомендации, описанные в п.2.1.2–2.1.9, что позволит выявить эффективность терапии для заболевания, сформировавшегося на фоне процессов старения, и геропротекторный потенциал терапии по увеличению продолжительности жизни организма и блокированию путей старения.

В рамках программы увеличения продолжительности жизни человека предлагается проведение клинических испытаний геропротекторов и фармакологических агентов, блокирующих пути старения и активирующих пути омоложения организма, в качестве терапий отдельных возраст-зависимых заболеваний, а также в качестве превентивных терапий для людей с высокими рисками развития возраст-зависимых заболеваний.

Фонд поддерживает проведение исследований по выявлению ранних маркеров, характеризующих начало развития возраст-зависимых заболеваний, а также выявления ранних симптомов, при исчезновении которых можно говорить об успешности ранней терапии.

Предлагается поддерживать исследования фармакологических веществ, утвержденных в качестве лекарственных средств, с целью расширения спектра их применения как препаратов-геропротекторов, блокирующих пути старения человека.

Поскольку старение является сложным процессом, имеющим различные механизмы, "Дорожная карта" определяет как абсолютный приоритет разработку комплексных терапий, включающих в свой состав действующие вещества, способные блокировать различные пути старения.

"Дорожная карта" предлагает поддержать технические исследования и разработку приборов и устройств, осуществляющих полное или частичное замещение биологических функций организма в случае их патологий, а также расширяющих и усиливающих способности как больных, так и здоровых людей. К таким исследованиям и разработкам относятся, в частности:

• создание искусственных органов, например, сердца, почек, печени и др., миниатюризация и совершенствование существующих приборов, заменяющих органы, вплоть до размеров, позволяющих помещать прибор внутрь тела пациента без ощущений дискомфорта в связи с использованием прибора;
  
• разработка носимых гаджетов, позволяющих отслеживать различные биомаркеры и характеристики тела человека, в частности содержание различных метаболитов и гормонов в крови, изменение активности глаза и мышц, другие физиологические параметры;
  
• разработка носимых гаджетов, позволяющих осуществлять фармакологические и физиологические воздействия на организм человека, в том числе, в зависимости от его текущего состояния;
  
• создание биореакторов нового поколения для культивирования стволовых клеток без потери стволовых свойств и направленной дифференцировки клеток, выращивание тканей и органов человека, в том числе требующих васкуляризации, в трансплантационных целях;
  
• создание устройств для ускоренной регенерации ран, травм и ожогов, полученных человеком, использующих в своей работе достижения молекулярной и клеточной биологии;
  
• создание устройств, поддерживающих жизнеспособность головного мозга человека в случае повреждений периферических систем человека, вплоть до повреждений не совместимых с жизнью;
  
• разработки и создание устройств для неповреждающей криоконсервации и разморозки крупных биологических объектов, к которым относятся как отдельные органы, например, головной мозг, так и целых организмов.
  

Предлагается поддержать разработку и развитие методологической базы, норм и протоколов, направленных на внедрение терапевтических подходов к борьбе со старением в качестве самостоятельной клинической практики. В связи с этим, "Дорожная карта", в частности, поддерживает медицинские и юридические разработки:

• нормативных положений, позволяющих проводить клинические испытания на людях разных возрастов с целью предотвращения развития фенотипа старения и связанных с ним возраст-зависимых заболеваний;
  
• процедур по валидации биомаркеров старения, которые отражали бы изменение ожидаемой продолжительности жизни человека и вероятность развития у него возраст-зависимых заболеваний, и которые можно было бы использовать в качестве промежуточных точек результатов при проведении клинических испытаний терапий старения.
  
  

Поддерживается разработка программ, компьютерных и мобильных приложений:

• позволяющих автоматизировать процессы, рутинно выполняемые медицинскими работниками при проведении клинических испытаний;
  
• повышающих эффективность получения данных при проведении экспериментов и клинических испытаний;
  
• помогающих пользователям выполнять медицинские рекомендации, повышающих мотивацию и комплаентность клиническим рекомендациям;
  
• помогающих пользователям систематизировать данные, получаемые с гаджетов и носимых датчиков, становиться участником экспериментов и исследований.
  
  

Поддерживается разработка методических рекомендаций и стандартов оказания превентивной помощи для представителей медицинского сообщества на базе известных данных об эффектах геропротекторов, влиянии диет и образа жизни на протекание процессов старения.